美國病例分享：HER-2+乳腺癌的治療

患者為63歲女性，4年前診斷右乳乳腺浸潤性癌IIA期，ER-, PR-, HER-2（FISH）陽性。給予新輔助化療，多西他賽+卡鉑+赫賽汀+帕妥珠單抗共6周期，影像復(fù)查顯示腫瘤消失（CR）。3年后CT復(fù)查顯示肝臟、骨出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，肝活檢病理與之前一致；給予多西他賽+赫賽汀+帕妥珠單抗（THP方案），腫瘤部分緩解（PR）。

1年后，肝臟病灶再次進(jìn)展，給予T-DM1治療，再次獲得部分緩解（PR），6個(gè)月后出現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，大者直徑達(dá)1cm，給予腦部立體定向放療。1年的隨訪顯示：肝臟新增多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，美國乳腺癌專家O'Shaughnessy博士，討論了該患者的治療。

美國新的NCCN乳腺癌指南，對于 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，THP 是首選的一線治療方法。首選的二線治療是T-DM1。圖卡替尼+赫賽汀+卡培他濱；Enhertu（DS8201）用作三線或四線；三線及以上治療的優(yōu)化順序尚不清楚。

根據(jù) NCCN 指南，Enhertu禁用于活動(dòng)性肺炎或有藥物性肺炎病史的患者，但如果 T-DM1 進(jìn)展，且有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，則首選Enhertu。圖卡替尼+赫賽汀+卡培他濱是 T-DM1之后出現(xiàn)全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的患者的首選。本例患者全身性進(jìn)展為內(nèi)臟疾病，但她的中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有進(jìn)展。

T-DM1 只會殺死它進(jìn)入的細(xì)胞。Enhertu可以在細(xì)胞間質(zhì)中被切割，親脂性的deruxtecan可以擴(kuò)散到鄰近的細(xì)胞，穿過細(xì)胞質(zhì)膜和核膜，進(jìn)入細(xì)胞核并弄亂DNA；它可以殺死相鄰細(xì)胞，即使相鄰細(xì)胞上的 HER2 為零。如果細(xì)胞死亡，deruxtecan 可以從那個(gè)細(xì)胞出來并進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞。這種旁觀者效應(yīng)非常有效，因?yàn)椴⒎敲總€(gè)細(xì)胞都呈強(qiáng) HER2 陽性。

圖卡替尼+赫賽汀+卡培他濱；Enhertu（DS8201）用作三線選擇。HER2CLIMB 試驗(yàn)檢查了 三聯(lián)藥物的性能。這些患者曾接受了曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和 T-DM1 的治療。他們可能有無癥狀、未經(jīng)治療、新診斷或進(jìn)展中的腦轉(zhuǎn)移。患者被隨機(jī)分配接受安慰劑或三聯(lián)藥物。主要終點(diǎn)是 PFS。圖卡替尼組的中位 PFS 為 7.8 個(gè)月，而安慰劑組為 5.6 個(gè)月。該試驗(yàn)令人驚訝的是中位OS 顯著改善：21.9 個(gè)月，與17.4 個(gè)月 。在 2 年時(shí)，45% 接受 tucatinib 的患者存活，而接受安慰劑的患者則為 27%。

DESTINY-Breast01 2 期試驗(yàn)中有 184 名患者每 3 周接受 5.4 mg/kg 靜脈注射Enhertu。本組所有患者HER2陽性，53%為ER陽性，13%有腦轉(zhuǎn)移病史。該組先前接受的治療中位數(shù)為 6。主要終點(diǎn)是反應(yīng)率。客觀反應(yīng)率為61.4%；中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 20.8 個(gè)月。此外，在經(jīng)過大量預(yù)先治療的人群中，PFS為 19.4 個(gè)月。大約 40% 的患者2年仍無進(jìn)展。同樣，總生存率令人印象深刻。中位 OS 為 24.6 個(gè)月，仍有患者存活超過2 年。