如何為副作用更少的癌癥治療鋪平道路

近年來，免疫療法徹底改變了癌癥治療領域。然而，健康組織中的炎癥反應經常會引發嚴重的副作用，并導致永久停止治療。這種毒性仍然知之甚少，是使用免疫療法的主要障礙。來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）和哈佛醫學院的科學家們，成功地確定了有害免疫反應和針對腫瘤細胞的免疫反應之間的差異。

雖然免疫機制相似，但所涉及的細胞群卻不同。這項工作發表在《科學免疫學》雜志上，可能會為癌癥患者帶來更有針對性、更有效且危險性更低的治療方法。基于對患者免疫系統的大量刺激，免疫療法挽救了許多生命。不幸的是，它們并非沒有后果。

“當免疫系統被如此強烈地激活時，由此產生的炎癥反應會產生有害影響，有時還會對健康組織造成嚴重損害，”UNIGE醫學院病理學系腫瘤免疫學ISREC基金會主席持有人MikalPittet、和免疫學以及腫瘤血液學轉化研究中心，以及瑞士萊曼癌癥中心的成員。“因此，我們想知道，在消除癌癥的所需免疫反應之間是否存在差異，以及可能影響健康組織的不良反應。確定這兩種免疫反應之間的獨特元素，確實可以開發出新的、更有效且毒性更低的治療方法。”

科學家們使用在CHUV和HUG接受過此類毒性反應的患者的肝臟活檢樣本，研究了工作中的細胞和分子機制，以揭示相似性和不同之處。

類似的反應，但細胞不同

在免疫治療相關的毒性反應中，兩種類型的免疫細胞巨噬細胞和中性粒細胞，似乎負責攻擊健康組織，但不參與殺死癌細胞。相比之下，另一種細胞類型樹突狀細胞群，不參與攻擊健康組織，但對于消除癌細胞至關重要。

Pittet解釋說：“免疫療法可以觸發特殊蛋白質的產生，從而提醒免疫系統并引發炎癥反應。在腫瘤中，這些蛋白質是受歡迎的，因為它們允許免疫系統破壞癌細胞。然而，在健康組織中，存在“這些相同的蛋白質會導致健康細胞的破壞。因此，這些炎癥蛋白是由腫瘤和健康組織中的不同細胞產生的事實，因此是一個有趣的發現。”

樹突狀細胞非常罕見，而巨噬細胞和中性粒細胞更為常見。一些巨噬細胞從胚胎發育階段就存在于我們的大多數器官中，并在我們的一生中一直存在。與之前的看法相反，這些巨噬細胞不一定能抑制炎癥，但當受到免疫療法的刺激時，它們會在它們所在的健康組織中引發有害的炎癥反應，從而解釋了為什么毒性會影響不同的器官。

中和中性粒細胞以獲得雙重益處

當巨噬細胞被藥物激活時，它們會產生炎癥蛋白。這些反過來激活中性粒細胞，執行毒性反應。“這開啟了通過操縱中性粒細胞、來限制免疫療法副作用的可能性，”皮特說。

研究小組通過研究細胞活性受遺傳工具調節的小鼠的免疫反應，證實了他們的發現。他們能夠識別出一個可以用來消除這些副作用的漏洞。

事實上，中性粒細胞會產生一些對毒性發展很重要的因素，包括可能成為治療靶點的TNF-α。TNF-α抑制劑已經用于調節關節炎患者的免疫反應，并且可能在癌癥環境中、用于抑制免疫治療過程中中性粒細胞的毒性作用。“此外，抑制中性粒細胞可能是一種更有效的抗癌方式：除了引發毒性反應外，其中一些細胞還會促進腫瘤生長。因此，通過設法控制它們，我們可以產生雙重有益效果：克服健康組織中的毒性，并限制癌細胞的生長，”皮特說。