如何“釋放”病毒對抗癌癥的潛力？

LIH腫瘤學系（DONC）溶瘤病毒免疫療法實驗室（LOVIT）的研究人員，正在致力于開發基于溶瘤病毒的新型抗癌策略，這些“好”病毒可以特異性感染、復制和復制殺死癌細胞。特別是，LOVIT團隊闡明了H-1PV抗癌病毒附著并進入癌細胞，從而導致其裂解和死亡的機制。

這個過程的核心是層粘連蛋白，特別是層粘連蛋白γ1，這是病毒結合的癌細胞表面的一個蛋白質家族，因此充當病毒進入細胞的“門”。研究結果發表在著名的國際期刊《自然通訊》上，對推進基于病毒的抗癌策略和預測患者，對這種創新治療方法的反應具有重要意義。

溶瘤病毒，如大鼠病毒H-1PV，具有選擇性感染和殺死腫瘤細胞的能力，誘導它們裂解并刺激抗癌免疫反應，但不會傷害正常的健康組織。盡管它們具有顯著的臨床潛力，但它們作為獨立治療的使用目前不會導致腫瘤完全消退，這主要是由于患者敏感性和反應性的程度不同。因此，重要的是能夠識別出腫瘤顯示出使他們容易受到病毒感染的遺傳特征的患者，并且，更有可能從這種新型抗癌療法中受益。

“在這種情況下，我們試圖闡明宿主癌細胞的特征，這些特征使溶瘤病毒能夠有效地感染和破壞它們，特別關注細胞附著和進入所需的因素，”LOVIT和相應的領導者AntonioMarchini博士說。該出版物的作者。

使用一種稱為RNA干擾的技術，研究小組逐漸“關閉”了近7，000個宮頸癌細胞基因，以檢測那些對H-1PV感染能力產生負面或正面影響的基因。因此，他們確定了151個基因及其產生的蛋白質作為激活劑，89個作為抑制H-1PV感染和破壞癌細胞能力的抑制劑。

該團隊專門研究了那些編碼位于細胞表面的蛋白質的基因，以表征它們在確定病毒對接和進入方面的作用。他們發現一個叫做層粘連蛋白的蛋白質家族，特別是層粘連蛋白γ1，在介導細胞附著和滲透中起關鍵作用。事實上，在神經膠質瘤、宮頸癌、胰腺癌、結直腸癌和肺癌細胞中，使相應的LAMC1基因失活導致病毒細胞結合和攝取顯著減少，并增加了癌細胞對病毒誘導死亡的抵抗力。當關閉編碼層粘連蛋白β1蛋白的LAMB1基因時，觀察到類似的效果。

“從本質上講，癌細胞表面的層粘連蛋白是“門”，它允許病毒識別其目標，附著并穿透它，隨后導致其破壞。特別是，病毒與癌細胞的特定部分相互作用。層粘連蛋白，一種稱為唾液酸的糖，對于這種結合和進入過程以及感染至關重要，”該出版物的第一作者AmitKulkarni博士解釋說。

該團隊更進一步，試圖評估他們的發現對癌癥患者的臨床意義。他們發現層粘連蛋白γ1和β1在不同的腫瘤中差異表達，例如與健康組織相比，在胰腺癌和膠質母細胞瘤（GBM）細胞中過度表達。此外，在腦腫瘤中，它們的表達隨著腫瘤級別的增加而增加，晚期GBM顯示出比低級別膠質瘤更高的層粘連蛋白水平。同樣，基于對原發性和復發性GBM的110份活檢的分析，研究人員報告說，與原發性腫瘤相比，復發性GBM中層粘連蛋白的水平顯著更高。

“這些觀察結果表明，層粘連蛋白表達升高與多種腫瘤（包括膠質瘤和膠質母細胞瘤）的患者預后和存活率差有關。然而，令人鼓舞的事實是，顯示高層粘連蛋白水平的癌癥更容易被感染和破壞。H-1PV病毒，因此患有這些腫瘤的患者更有可能對這種療法產生反應，”馬爾奇尼博士補充道。

這些發現，可能導致根據個體層粘連蛋白表達水平對癌癥患者進行分類，從而作為一種生物標志物，預測他們對基于H-1PV的抗癌療法的敏感性和反應性。這反過來將允許設計更有效的臨床試驗，降低成本和批準時間，并更終開發增強的組合治療，以切實改善患者的治療效果。