唐氏綜合癥兒童的白血病可以預(yù)防嗎？

瑪格麗特公主的研究人員首次在臨床前模型中，繪制出患有唐氏綜合癥的嬰兒中白血病開始和發(fā)展的位置和方式，為未來(lái)可能預(yù)防這種癌癥鋪平了道路。患有唐氏綜合癥的兒童，在其生命的前五年內(nèi)患髓細(xì)胞白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加了150倍。

然而，21號(hào)染色體的額外拷貝導(dǎo)致白血病的機(jī)制尚不清楚。唐氏綜合癥是一種遺傳性疾病，由人類早期發(fā)育過程中細(xì)胞分裂的隨機(jī)錯(cuò)誤引起，導(dǎo)致21號(hào)染色體的額外拷貝。這種額外拷貝是導(dǎo)致與該綜合征相關(guān)的發(fā)育變化、和身體特征的原因，包括易患白血病。

而白血病在胎兒發(fā)育過程中開始的確切血細(xì)胞類型，以及導(dǎo)致該細(xì)胞成為白血病前期的基因改變，直到現(xiàn)在，研究人員一直未能找到。此外，尚不清楚必須在兒童時(shí)期積累才能將白血病前期轉(zhuǎn)化為急性白血病的額外突變。

瑪格麗特公主高級(jí)科學(xué)家約翰迪克博士實(shí)驗(yàn)室，唐氏綜合癥白血病早期進(jìn)化研究和結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》雜志。博士后研究員ElvinWagenblast博士是第一作者，也是附屬科學(xué)家EricLechman博士和Dick博士是共同資深作者。

“在一個(gè)人被診斷出患有這種疾病之前，一系列細(xì)胞事件已經(jīng)發(fā)生了，”迪克博士解釋說(shuō)。“在那個(gè)時(shí)候你無(wú)法判斷哪一系列事件先發(fā)生，你只知道它已經(jīng)發(fā)生了。“我們的模型第一次讓我們深入了解人類白血病的過程。我們可能能夠通過在早期階段（即白血病前期）進(jìn)行治療來(lái)預(yù)防急性疾病，以防止其發(fā)展為全面的白血病。”

使用包含來(lái)自人體組織生物庫(kù)的人類唐氏綜合癥細(xì)胞的臨床前模型，以及由Drs開發(fā)的用于人類血液干細(xì)胞基因改變的增強(qiáng)型CRISPR/Cas9方法。Wagenblast和Lechman在瑪格麗特公主醫(yī)院，開始著手繪制這種特定白血病進(jìn)化過程中涉及的步驟。

暫時(shí)性白血病前期，是唐氏綜合癥新生兒中常見的一種獨(dú)特疾病，它可以在出生后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)自發(fā)消失，或者在四年內(nèi)通過在某些個(gè)體中獲得額外的突變而轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运柘蛋籽　２┦縒agenblast、Lechman和Dick在這項(xiàng)工作中，揭示了與短暫性白血病前期相關(guān)的獨(dú)特細(xì)胞和遺傳事件，從胎兒期開始，到兒童期進(jìn)一步發(fā)展為白血病。

具體而言，該團(tuán)隊(duì)能夠測(cè)試各種血細(xì)胞類型，并確定一過性白血病前期僅源自具有GATA1突變的長(zhǎng)期造血干細(xì)胞（HSC），早在患有唐氏綜合癥的胎兒的中期。非唐氏綜合癥樣本的HSC不會(huì)開始白血病前期。

由于其獨(dú)特的持續(xù)自我更新能力，只有HSC能夠再生整個(gè)血液系統(tǒng)并保持長(zhǎng)期輸出。從更廣泛的角度來(lái)看，兒童白血病的細(xì)胞起源僅限于長(zhǎng)期HSC的事實(shí)可能對(duì)唐氏綜合癥以外的其他類型的兒童白血病產(chǎn)生影響。急性白血病僅在前兩個(gè)突變（第21號(hào)染色體的額外副本和GATA1突變）到位并“啟動(dòng)”改變的長(zhǎng)期HSC下游的后代或后代，以獲得導(dǎo)致完全轉(zhuǎn)化的進(jìn)一步突變后，才會(huì)發(fā)生Lechman博士解釋說(shuō)，急性白血病。

“我們實(shí)際上在臨床前模型中創(chuàng)造了一種人類疾病，通過展示基因編輯以及正常的人類造血干細(xì)胞在其中的行為，我們成功地重現(xiàn)了白血病發(fā)展的精確、漸進(jìn)的步驟，”博士說(shuō)。“我們現(xiàn)在有很多關(guān)于這些突變?cè)趯?dǎo)致白血病時(shí)所導(dǎo)致的基因異常的線索。”該團(tuán)隊(duì)還將CD117/KIT鑒定為一種獨(dú)特的蛋白質(zhì)細(xì)胞表面標(biāo)記物，用于改變導(dǎo)致細(xì)胞增殖的疾病驅(qū)動(dòng)干細(xì)胞。

在臨床前模型和設(shè)置中，研究人員能夠使用小分子CD117/KIT抑制劑靶向和消除白血病前期干細(xì)胞，以防止它們發(fā)展為急性白血病。研究人員指出，這種預(yù)防策略有可能用于唐氏綜合癥新生兒，甚至擴(kuò)展到其他已知在胎兒發(fā)育過程中開始的兒童白血病。