眼部黑色素瘤臨床前測試能顯示治療途徑

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種罕見且致命的眼癌，40年來死亡率一直沒有改善。一半的黑色素瘤會擴散到身體的其他器官，在不到一年的時間內導致死亡，因此迫切需要保護視力和預防死亡的新療法。

現在，阿拉巴馬大學伯明翰分校和亞特蘭大埃默里大學的研究人員、進行的一項臨床前研究提供了希望，一種小分子抑制劑已經被確定，可以抑制這種腫瘤的有效驅動因素。在小鼠模型中，抑制劑KCN1強烈限制了眼部原發疾病和轉移性腫瘤向肝臟的擴散，動物存活時間更長，沒有明顯的副作用。

因此，盡管該研究的共同負責人——UAB神經外科教授ErwinVanMeir博士、和埃默里大學眼科病理學教授HansGrossniklaus醫學博士表示，這類抑制性化合物顯示出前景該藥物在臨床使用前需要進一步優化。總的來說，他們在發表在Oncogene雜志上的論文中寫道，“我們的臨床前研究支持KCN1芳基磺酰胺支架，進一步轉化為轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的新療法?！逼咸涯な茄劬Φ纳貙?，在此研究之前，已知低氧基因特征表明腫瘤中的低氧水平，與葡萄膜黑色素瘤的預后不良和高轉移率有關。

缺氧誘導轉錄因子（HIF）開啟大量基因產物，在癌癥生長和轉移中起關鍵作用特別是對于UM，HIF通過調節腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲和粘附以及促進血管生長來滋養腫瘤，來促進腫瘤進展。人們對HIF在指導UM中的親侵襲性細胞外基質重塑中的作用知之甚少。已知細胞外基質的變化，包括增加的膠原沉積和細胞外膠原纖維的重組，有助于癌癥進展和腫瘤細胞侵襲。細胞外基質是所有組織的非細胞成分，為細胞提供物理支架并具有其他生化作用。

缺氧會促進膠原蛋白沉積，部分原因是HIF增加了兩種基因產物P4HA1和P4HA2的產生，它們是酶復合物的一部分，將羥基殘基添加到原膠原蛋白中的脯氨酸。原膠原是膠原蛋白經歷的復雜成熟過程中的前體蛋白。在他們的研究中，VanMeir、Grossniklaus及其同事決定評估P4HA1/2基因的表達與UM患者預后的關系，并確定在轉移性UM的臨床前模型中抑制缺氧誘導的P4HA1/2表達，是否會產生治療效果益處。

他們發現，P4HA1和P4HA2是由人UM細胞系中的缺氧誘導的，而KCN1會降低這種誘導。46名非轉移性UM患者和46名轉移性UM患者的比較顯示，P4HA1/2在轉移性疾病患者中顯著過表達。此外，P4HA1/2表達與UM患者的總體生存率低相關。這表明P4HA1和P4HA2可以作為UM的預后標志物，并且它們可能對疾病的惡性進展和患者存活很重要。

研究人員接下來轉向了UM的臨床前動物模型。他們表明，腹腔注射后，KCN1在肝臟和眼睛中被大量吸收，它抑制了眼睛原發部位的腫瘤生長和疾病負擔，并減少了肝臟中的遠處轉移。KCN1還在三種不同的模型中增加了存活率，這些模型測試了注射到小鼠葡萄膜后人類UM的生長。該抑制劑在早期給藥時在減少轉移方面更有效。

在分子水平上，用KCN1處理抑制P4HA1/2的缺氧誘導降低了原膠原中脯氨酸氨基酸的羥基化。它還導致膠原蛋白裂解，并擾亂了膠原蛋白VI（細胞外基質的成熟結構成分）的結構。這些膠原蛋白的變化與腫瘤細胞侵襲的減少有關。