聯(lián)合化療能使復(fù)發(fā)或難治性AML患者受益

根據(jù)發(fā)表在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)期刊《血液癌癥發(fā)現(xiàn)》上的結(jié)果，研究性治療劑ficlatuzumab聯(lián)合化療，在復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病患者中顯示出臨床療效的跡象。“只有大約一半的急性髓系白血病（AML）患者，會(huì)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期疾病控制，”加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）臨床醫(yī)學(xué)教授、該研究的資深作者CharalambosAndreadis醫(yī)學(xué)博士說(shuō)。

Andreadis解釋說(shuō)，AML復(fù)發(fā)或?qū)Τ跏贾委煙o(wú)反應(yīng)的患者預(yù)后更差。他補(bǔ)充說(shuō)，這些患者通常會(huì)接受隨后的多藥化療，這是一種在該人群中取得有限成功的毒性治療。

“不幸的是，癌癥復(fù)發(fā)或?qū)Τ跏贾委煙o(wú)反應(yīng)的患者前景不佳，因?yàn)檫@些患者中只有30%到40%對(duì)隨后的多藥化療有反應(yīng)，而獲得長(zhǎng)期緩解的患者更少，大多數(shù)患者會(huì)死亡他們的疾病，”他說(shuō)。

近年來(lái)已經(jīng)開發(fā)出針對(duì)AML特異性突變的新療法；然而，根據(jù)Andreadis的說(shuō)法，這些針對(duì)特定患者，突出了對(duì)新的、廣泛適用的療法的需求。在他們的研究中，Andreadis及其同事評(píng)估了一種針對(duì)共享化學(xué)途徑的研究藥物聯(lián)合單藥化療，在復(fù)發(fā)/難治性AML患者中的安全性和有效性。

研究性療法ficlatuzumab是一種一流的單克隆抗體，可結(jié)合細(xì)胞外肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）以防止其激活MET信號(hào)傳導(dǎo)并刺激腫瘤生長(zhǎng)。“與大多數(shù)現(xiàn)有的靶向癌癥療法不同，ficlatuzumab靶向細(xì)胞外因子而不是癌癥特異性突變，”Andreadis指出，并補(bǔ)充說(shuō)一些難治性AML患者具有更高水平的循環(huán)HGF。

I期臨床試驗(yàn)招募了17名對(duì)既往治療無(wú)效、或在既往治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的AML成年患者。患者接受了四劑非卡妥珠單抗，間隔14天，以及化療阿糖胞苷。17名患者中有9名（53%）有完全反應(yīng)，4名有反應(yīng)的患者沒有微小殘留病的跡象。在有反應(yīng)的患者中，無(wú)進(jìn)展生存期為31.2個(gè)月，未達(dá)到總生存期。

10名患者（8名有反應(yīng)者和2名無(wú)反應(yīng)者）進(jìn)行了異基因造血細(xì)胞移植；在更近的隨訪中，其中6名患者仍處于緩解期。

更常見的不良事件是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。2名患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，1人死亡與研究治療無(wú)關(guān)。“53%的響應(yīng)率對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常驚人，因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的歷史響應(yīng)率在30%的范圍，”Andreadis指出。“雖然這些結(jié)果需要在更大的研究中得到驗(yàn)證，但他們表明，ficlatuzumab聯(lián)合單藥化療可能會(huì)在復(fù)發(fā)/難治性AML患者中產(chǎn)生更好的反應(yīng)，且毒性更小。”為了確定與治療反應(yīng)相關(guān)的分子變化，Andreadis及其同事分析了在基線和治療開始后的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集的外周血單核細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn)，ficlatuzumab治療導(dǎo)致HGF受體MET的磷酸化減弱，從而證實(shí)了HGF的靶向抑制。對(duì)ficlatuzumab治療的臨床反應(yīng)與S6蛋白磷酸化降低，和參與髓細(xì)胞和白細(xì)胞活化的基因表達(dá)增加有關(guān)，而無(wú)反應(yīng)患者更有可能出現(xiàn)HGF表達(dá)增加、S6磷酸化增加和基因表達(dá)增加參與蛋白質(zhì)翻譯、細(xì)胞粘附和I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)。

“通過(guò)使用更先進(jìn)的單細(xì)胞質(zhì)譜和RNA測(cè)序，比較治療前和治療后的血液樣本，我們觀察到ficlatuzumab成功抑制了HGF信號(hào)傳導(dǎo)，我們還確定了治療反應(yīng)和耐藥性的生物標(biāo)志物，”說(shuō)該研究的第一作者，加州大學(xué)舊金山分校血液學(xué)和腫瘤學(xué)助理教授VictoriaWang。“這種方法提供了對(duì)治療時(shí)發(fā)生的分子變化的新見解，這可能對(duì)跟蹤治療反應(yīng)或識(shí)別可能有反應(yīng)的患者具有臨床意義。”

“總的來(lái)說(shuō)，我們的研究結(jié)果表明，針對(duì)細(xì)胞外因子結(jié)合現(xiàn)有的癌癥療法，可能是一種有效的AML治療策略，”Andreadis說(shuō)。