K-80003斬殺癌癥信號通路的藥物

近日，來自Sanford Burnham Prebys 醫(yī)學研究所(SBP)的研究人員在Nature Communications上發(fā)布了新成果，闡述了原創(chuàng)抗癌藥K-80003 (TX803)如何阻斷P13K信號通路活化，從而抑制癌細胞生長的機理。由于P13K通路普遍存在于多種癌癥中，因此，K-80003可能適用于多種癌癥治療。Tarrex Biopharma股份有限公司已授權此藥物，并宣布即將開始1期臨床試驗。1期臨床試驗將在丹娜法伯癌癥中心（Dana Farber Cancer Center）針對結腸直腸癌患者展開。

SBP兼職教授及論文主要作者Xiao-kunZhang博士表示：“K-80003能特異地結合具有促癌生長功能的截短形式的視黃醇X受體α（tRXRα）蛋白。當K-80003與tRXRα結合，便能將蛋白凍結成非活性（四聚體的）結構，進而阻斷其刺激PI3K通路。”

“這項研究的主要目的，在于進一步探究為何藥物高效且低毒。”Xiao-kun Zhang博士補充道，“我們希望在原子級分辨率下確認tRXRα和K-80003的物理相互作用機制。從某種程度上說，這是一種很有前途的抗癌藥。”

研究人員與RobertLiddington博士的實驗室共同合作，利用X射線晶體學，發(fā)現了六分子K-80003綁定到四聚物接口的現象。Liddington博士指出，“研究表明，K-80003能創(chuàng)建一種機制，將四聚物聚成一團，隱藏所有的結合位點，進而阻斷對PI3K通路的觸發(fā)。”“我們知道tRXRα蛋白是腫瘤細胞產生的，而正常細胞只生成全長RXRα蛋白。綜觀研究結果，我們解釋了藥物對癌細胞的效力和特異性，以及化合物如此低毒性的原因。”

由于RXRα是核受體，具有控制基因表達的能力。引發(fā)tRXRα的突變可加速蛋白質，激活胞內PI3K，并加速腫瘤生長。而K-80003則能如丹佛鎖箍一般，抑制tRXRα并消除這些異常活躍的生長信號。此外，K-80003通常能夠促進tRXRα重回細胞核，如此便可進一步損害其功能，提高藥物的治療作用。

然而這還不是研究的終點。研究小組在p85α蛋白上還發(fā)現了一組作為RXRα和PI3K中介的LXXLL基序（一種常見的氨基酸序列）。對LxxLL的識別揭示了tRXRα如何結合到胞質p85α蛋白并激活PI3K。當tRXRα變成四聚物，p85α便不能再與之結合。這些發(fā)現有助于闡明核受體如何在細胞核外發(fā)揮作用，以及構象和位置的變化如何顯著地改變它們的功能。從長遠來看，了解這些機制有助于研發(fā)和孵化多種新的療法。目前，這項研究已經充分體現了K-80003廣闊的前景。

“幾乎所有癌癥中都會產生tRXRα蛋白”Zhang博士補充道，“因此，該藥物很可能對多種不同類型的癌癥都非常有效，比如乳腺癌，肝癌，結腸癌等等”。

出國看病機構愛諾美康原創(chuàng)編譯