卵巢癌的關鍵新分子機制和生物標志物

UT西南大學的教職員工發現了卵巢癌的致命弱點，以及新的生物標志物，這些生物標志物可以指出哪些患者是可能的新療法的更佳人選。發表在Cell雜志上的這一發現部分是使用在CecilH.和IdaGreen生殖生物學科學中心的德克薩斯大學西南實驗室發明的研究工具完成的。

該研究由婦產科和藥理學教授、HaroldC.Simmons綜合癌癥中心成員W.LeeKraus博士領導。“許多研究人員試圖通過詢問為什么癌細胞會擴增基因、增加蛋白質水平或上調關鍵細胞通路來尋找癌癥的依賴性。這些變化使癌癥具有選擇性優勢，但同時它們也可以成為阿喀琉斯之踵——如果改變被阻止，就會殺死癌癥或阻止其生長，”他說。

Kraus博士和他的團隊，包括主要作者、實驗室博士后研究員SrideviChalla博士發現，卵巢癌會大量擴增一種酶NMNAT-2，該酶可產生NAD+。NAD+是一個叫做PARPs的酶家族的底物，它用來自NAD+的ADP-核糖對蛋白質進行化學修飾。在這項研究中，研究小組發現PARP家族的一個成員PARP-16使用NAD+來修飾核糖體，即細胞的蛋白質合成機器。

這項工作的一個挑戰是很難檢測到與蛋白質相連的單個ADP-核糖基團。Kraus博士和他的團隊通過開發由融合在一起的天然蛋白質結構域組成的合成單（ADP-核糖）檢測試劑克服了這個問題，該試劑可用于檢測細胞和患者樣本中的ADP核糖基化蛋白質。

Kraus博士和他的團隊與由JayanthiLea醫學博士、婦產科教授和西蒙斯癌癥中心成員領導的UT西南臨床醫生合作，使用單（ADP-核糖）檢測試劑篩選了人類卵巢癌患者樣本，識別那些具有低或高水平單（ADP-核糖）的人。

“我們能夠證明，當核糖體在卵巢癌細胞中被單（ADP-核糖基）化時，這種修飾改變了它們將mRNA轉化為蛋白質的方式，”克勞斯博士說。“卵巢癌會放大NMNAT-2以增加PARP-16可用于單（ADP-核糖基）酸核糖體的NAD+水平，通過允許它們微調翻譯水平并防止有毒蛋白質聚集，賦予它們選擇性優勢。但這種選擇性優勢也成為他們的致命弱點。他們對NMNAT-2上癮，因此抑制或減少NMNAT-2會抑制癌細胞的生長。”

這項研究確定了單（ADP-核糖）和NMNAT-2作為卵巢癌的潛在生物標志物，這可能使臨床醫生能夠確定哪些卵巢癌患者可能反應良好，哪些不會。如果為PARP-16開發一種抑制劑，它可以阻斷核糖體單（ADP-核糖基）化，那么更多的卵巢癌患者可能會好起來。

PARPs專家克勞斯博士表示，醫學科學在開發FDA批準的PARP-1抑制劑方面取得了巨大成功，并且很有可能開發出PARP-16抑制劑。“目前沒有PARP-16抑制劑處于臨床試驗階段，但學術界和制藥業的實驗室正在開發PARP-16的特異性和強效抑制劑。這種藥物可能是治療卵巢癌的有效療法，”他說。

Kraus博士是RibonTherapeuticsInc.和ARaseTherapeuticsInc.的創始人和顧問。他還是美國專利9，599，606的共同持有人，該專利涵蓋了單（ADP-核糖）檢測試劑，該試劑已授權給EMD并由EMD銷售密理博。

“克勞斯博士的研究不僅是基礎科學的巨大進步。它對臨床研究人員和癌癥護理從業者有真正的希望，因為它顯示了未來藥物可以靶向的生物標志物和途徑。他實驗室開發的技術有助于使這些發現表明我們的教職員工、如何在他們的發現的基礎上開辟新天地，”西蒙斯癌癥中心主任、醫學博士CarlosL.Arteaga說。