2021年，肺癌患者需了解的7大藥物研究進展

2021 年 ASCO 年會上，非小細胞肺癌 (NSCLC) 的研究大放異彩，免疫治療，KRAS突變的靶向治療、奧希替尼耐藥后的選擇，以及抗體偶聯(lián)藥物等獲得了巨大突破，有些即將獲得FDA批準(zhǔn)，相信將為肺癌患者帶來更多的治療選擇。

一、肺癌的輔助治療，降低進展風(fēng)險

談到輔助治療，IMpower010 3 期試驗招募了完全切除的 IB 期至 IIIA 期非小細胞肺癌患者。在 4 個周期基于順鉑的化療后，患者被隨機分配至阿特朱單抗或支持治療 (BSC) 1 年。

在 PD-L1 陽性（腫瘤細胞≥1%）、II 期至 IIIA 期人群中，阿特珠單抗組無病生存期 (DFS) 的主要終點尚未達到（95% CI，36.1-不可評估NE)，而BSC 組的 35.3 個月（95% CI，29.0-不可評估，中位隨訪時間為 32.8 個月。這意味著疾病進展或死亡的風(fēng)險降低了 34%。3 年DFS 率分別為 60.0% 和 48.2%。

根據(jù)試驗的統(tǒng)計分層設(shè)計，研究人員在 PD-L1 陽性人群中證明了顯著性，隨后在所有隨機化的 II 至 IIIA 期疾病患者中評估了 DFS。在該人群中，阿特朱單抗組的中位 DFS 為 42.3 個月（95% CI，36.0-NE），而 BSC 組為 35.3 個月（95% CI，30.4-46.4）。3 年 DFS 率分別為 55.7% 和 49.4%。

在 IB 至 IIIA 期肺癌患者的意向治療人群中，阿特朱單抗組的中位 DFS 為 NE（95% CI，36.1-NE），而 BSC 組為 37.2 個月（95% CI，31.6 -NE)，轉(zhuǎn)化為疾病進展或死亡風(fēng)險降低 19%。3 年 DFS 率分別為 57.9% 和 52.6%。在中期 DFS 分析中，總生存 (OS) 數(shù)據(jù)不成熟。然而，在患有 II 期至 IIIA 期疾病的 PD-L1 陽性人群中觀察到了使用阿特朱單抗改善 OS 的趨勢。預(yù)測FDA將在未來幾個月內(nèi)批準(zhǔn)在化療中增加一年的阿特朱單抗。

二、術(shù)前等一等（肺癌的新輔助治療），效果更好

談到新輔助治療， 3 期 CheckMate-816 試驗將新診斷、可切除的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者隨機分配至 360 mg納武單抗加 3 個周期的化療或單獨化療，然后手術(shù)和可選的輔助化療加或不加放療。

先前的研究結(jié)果表明，加入納武單抗后病理完全緩解顯著改善，達到了研究的主要終點。在 2021 年 ASCO 年會上公布的手術(shù)結(jié)果數(shù)據(jù)表明，與僅接受化療的患者相比，接受納武單抗治療的患者接受微創(chuàng)手術(shù)的可能性更高，分別為 30% 和 22%。

兩組的開胸率相似。此外，需要開放手術(shù)的預(yù)期微創(chuàng)手術(shù)率分別為 11% 和 16%，表明納武單抗/化療不會導(dǎo)致不良的手術(shù)結(jié)果。此外，納武單抗組接受肺葉切除術(shù)的患者比例較高，分別為 77% 和單獨化療的 61%，而納武單抗組的肺切除率較低，分別為 17% 和單獨化療的 25%。

這些數(shù)據(jù)強調(diào)，這是一種使手術(shù)更容易的安全方法，因此在進行這種治療時，可以在術(shù)前等待 9 周。

三、KRAS突變晚期肺癌的靶向治療

2 期 CodeBreaK100 試驗招募了預(yù)先治療過的局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C 突變 NSCLC患者?；颊呙刻煲淮谓邮?960 mg sotorasib (Lumakras) 治療，直至疾病進展。中位隨訪 15.3 個月，總緩解率 (ORR) 為 37.1%，中位無進展生存期（PFS）為 6.8 個月，中位 OS 為 12.5 個月（95% CI，10.0-NE）。此外，反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR) 為 11.1 個月（95% CI，6.9-NE）。

2021 年 5 月 28 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)sotorasib作為第一種治療攜帶KRAS G12C 突變且既往接受過至少 1 次全身治療的非小細胞肺癌成年患者的治療方法。

值得注意的是，患有STK11突變型、KEAP野生型的肺癌患者，歷史上對一線化學(xué)免疫療法反應(yīng)不佳的人群，其 ORR 為 50%，中位 PFS 為 11.0 個月（95% CI，2.8-NE），以及中位 OS 為 15.3 個月（95% CI，4.8-NE）。

四、晚期肺癌的免疫治療

著眼于局部晚期，3 期 PACIFIC 試驗的 5 年研究結(jié)果，該試驗招募了不可切除的 III 期 NSCLC 患者，這些患者在明確的基于鉑的同步化療和放療后沒有進展。患者每 2 周隨機接受 10 mg/kg durvalumab治療，最多 1 年或安慰劑。較早的研究結(jié)果表明，durvalumab 可顯著改善 PFS和 OS。該研究的主要發(fā)現(xiàn)是 2018 年 2 月 FDA 批準(zhǔn) durvalumab 用于該患者人群的基礎(chǔ)。更新的結(jié)果反映了 durvalumab 的中位 OS 為 47.5 個月，而安慰劑為 29.1 個月。5 年 OS 率分別為 42.9% 和 33.4%。durvalumab 的中位 PFS 為 16.9 個月，而安慰劑為 5.6 個月。5 年 PFS 率分別為 33.1% 和 19.0%。

另一項 3 期和實踐確認試驗，EMPOWER-Lung1 試驗招募了具有高 PD-L1 表達（≥ 50%）且經(jīng)治療、臨床穩(wěn)定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的初治晚期非小細胞肺癌患者。患者隨機接受 PD-1抑制劑350 mg cemiplimab (Libtayo) 單藥治療，每 3 周一次，最多108 周，在沒有疾病進展或 4 -6 個周期的研究者選擇化療的情況下。結(jié)果顯示，使用cemiplimab治療效果良好。ORR 為 41.2%，而 化療為8.8%。此外，cemiplimab 的中位 PFS 為 10.4 個月（95% CI，4.2-NE），而化療為 5.3 個月（95% CI，2.2-6.5）。中位 OS 分別為 18.7 個月（95% CI，17.3-NE）和 11.7 個月（95% CI，7.0-NE）。

六、奧希替尼耐藥肺癌的選擇

2021 年 5 月 21 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) amivantamab-vmjw（Rybrevant）作為具有EGFR外顯子 20 插入突變的成人非小細胞肺癌患者的首個治療方法。

該批準(zhǔn)基于 CHRYSALIS 1 期試驗隊列的結(jié)果，在奧希替尼復(fù)發(fā)、未接受過化療的EGFR外顯子 19 缺失或外顯子 21 (L858R) 突變非小細胞肺癌患者中評估了 EGFR/MET 雙特異性抗體 amivantamab 加第三代 EGFR TKI 拉澤替尼效果。

結(jié)果顯示 ORR 為 36%（95% CI，22%-51%），中位 DOR 為 9.6 個月（95% CI，5.3-未達到）。中位 PFS 為 4.9 個月（95% CI，3.7-9.5）。在基于 EGFR/MET 耐藥的患者中，ORR 為 47%，中位 DOR 為 10.4 個月，中位 PFS 為 6.7 個月。

具有 EGFR/MET 耐藥性的患者有更多反應(yīng)，但即使是沒有 EGFR 或 MET 耐藥機制的患者也受益于這種藥物，所以我相信這將成為奧希替尼后患者的潛在選擇。目前正在進行的關(guān)鍵 MARIPOSA 試驗正在評估聯(lián)合療法、單獨使用奧希替尼和拉澤替尼單藥治療先前未經(jīng)治療的EGFR致敏突變患者。

七、肺癌中的抗體偶連藥物

關(guān)于正在開發(fā)的新型抗體偶連藥物（ADC）。Patritumab deruxtecan 是一種旨在克服 EGFR TKI 耐藥機制的 HER3 特異性 ADC。該藥物目前正在一項 1 期試驗 (NCT03260491) 中進行研究，該試驗在先前 EGFR TKI 治療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變 NSCLC 患者中進行。1 期研究的結(jié)果表明，在有或沒有鉑類化療的情況下，既往接受奧希替尼治療的患者亞組的 ORR 為 39%（95% CI，26%-52%）。

“你可能會認為，除非你有一個HER3改變的患者，否則這種藥物不會起作用，但相反，有 T790M突變、EGFR C797S突變、MET擴增、ALK重排的患者，和KRAS突變，所有這些都對 [patritumab deruxtecan] 有反應(yīng)，”研究作者說。該藥物將很快獲得FDA批準(zhǔn)。

另一種 ADC，針對 Trop-2 的藥物Datopotamab deruxtecan 正在 1 期 TROPION-PanTumor01 試驗中在復(fù)發(fā)/難治性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌進行評估，反應(yīng)率略低于 patritumab deruxtecan。