缺氧會影響胰腺癌的空間基因表達或變異

癌細胞已經(jīng)進化出無數(shù)支持其不受控制的生長的機制。在實體組織腫瘤的情況下，由細胞外成分和腫瘤周圍的條件組成的腫瘤微環(huán)境，對于決定癌細胞的命運至關重要。缺氧或氧氣供應減少的狀態(tài)是幾種實體瘤的共同特征，并且與侵襲、進展和耐藥性增加有關，從而使癌癥治療更具挑戰(zhàn)性。

一個這樣的實體瘤很好地適應低氧是PDAC，積極型胰腺的癌癥。它是癌癥相關死亡的更常見原因之一，存活率極低。

由于特定的基因表達譜賦予了有利于腫瘤生長的不同特性，了解腫瘤內(nèi)變異將闡明PDAC發(fā)病機制背后的復雜分子機制。雖然對腫瘤組織的傳統(tǒng)測序研究可以深入了解腫瘤的基因表達模式，但它們并沒有揭示腫瘤不同區(qū)域的空間差異，也稱為“腫瘤內(nèi)異質(zhì)性”。此外，缺氧對這種變異的影響仍然知之甚少。

現(xiàn)在，研究人員使用“空間轉(zhuǎn)錄組學”（ST）在了解缺氧誘導的PDAC基因表達變異方面更進了一步。

該技術能夠?qū)δ[瘤的各個區(qū)域進行測序。在解釋他們發(fā)表在CancerBiology&Medicine上的工作背后的動機時，通訊作者JihuiHao教授和BaocunSun說：“由于缺乏有效的治療方法，許多PDAC患者死于該疾病。治療引起的缺氧可以觸發(fā)癌細胞的有害變化；然而，直到現(xiàn)在還沒有研究這些變化的空間分布。”

研究人員首先通過將人類PDAC移植到動物的缺血后肢（缺乏血液供應，導致缺氧狀態(tài)），來開發(fā)異種移植小鼠模型。收獲腫瘤并切成不同的切片，對應于腫瘤的不同區(qū)域。然后處理這些切片并將其連接到包含特定于不同基因的核苷酸探針的捕獲區(qū)域和補充成績單。這些載玻片在反應室中進一步孵育，用于擴增和制備測序文庫。

接下來，進行了一種稱為RNA測序的技術，以識別從缺氧條件與對照分離的腫瘤中的差異基因表達模式。根據(jù)先前文獻中的基因功能，將獲得的數(shù)據(jù)分為缺氧組和對照組中的特定簇。有趣的是，與缺氧亞組相比，控制亞組中涉及細胞周期、增殖、遷移和轉(zhuǎn)移的基因上調(diào)。除了與應激反應、代謝和正常胰腺功能相關的基因外，從腫瘤侵襲性前沿分離出的一個主要缺氧亞組與這些特征相關。

值得注意的是，缺氧相關基因的表達在亞組之間是可變的，突出了它們與特定癌癥相關特征的關聯(lián)。這表明在缺氧條件下，癌細胞的某些亞群繼續(xù)存活并對缺氧壓力具有彈性。缺氧或供氧減少是幾種實體瘤的共同特征，可誘導胰腺腺癌基因表達模式的區(qū)域性變化，從而導致其復雜的發(fā)病機制。研究人員通過將表達模式與患者預后相關聯(lián)，進一步驗證了他們發(fā)現(xiàn)的臨床相關性。缺氧基因表達模式確實與較差的預后相關。