研究揭示調節膠質瘤生長的表觀遺傳機制

根據發表在《臨床癌癥研究》雜志上的一項研究，西北醫學研究人員發現了參與調節神經膠質瘤細胞中多種致癌基因的表觀遺傳機制，這些機制促進了神經膠質瘤的整體生長和對治療的抵抗力。這項由神經外科副教授 Adam Sonabend 醫學博士的實驗室進行的研究，可能會導致針對這些癌癥的個性化治療，這些癌癥是成人中最常見的原發性腦腫瘤類型，幾乎無法治愈。

Sonabend 表示，神經膠質瘤與其他癌癥的區別在于，涉及不同腫瘤表型轉錄調控的精確表觀遺傳機制，但這些過程仍然知之甚少，尤其是對于成人中的大多數此類腫瘤病例。先前的工作表明，拓撲異構酶 IIB (TOP2B)，一種已知的可解螺旋染色質結構的酶，在一小部分神經膠質瘤腫瘤中過度表達。這種酶通過切割 DNA 來解螺旋，使其解開，然后在放松過程后直接將 DNA 粘貼回去。根據 Sonabend 的說法，目前的研究表明，這個過程促進了基因組遙遠區域之間的相互作用，創造了開啟致癌基因所必需的長環。

“如果你考慮 TOP2B 在這些腫瘤的一個子集中如何表達，在 TOP2B 升高的腫瘤子集中，它可能通過弄亂染色質的結構來調節特定基因。所以，我們真的很想學習TOP2B 正在積極切割 DNA 而不僅僅是綁定到它的網站究竟是什么，”Sonabend 說。在目前的研究中，Sonabend 和他的團隊由 Sonabend 實驗室的博士后研究員 Edgar Gonzalez Buendía 博士領導，利用互補的基因測序技術分析神經膠質瘤細胞系和人類神經膠質瘤標本，以確定TOP2B 在基因組以及它在何處切割 DNA。

隨后，該團隊進行了額外的測序、基因沉默和小鼠異種移植實驗，以研究注射化療藥物依托泊苷的神經膠質瘤細胞，這使得 TOP2B 能夠“切割”DNA，但不能將其“粘貼”回基因組。將注射的細胞與對照細胞進行比較，研究人員在膠質瘤中常見的兩種公認的致癌基因 PDGFRA 和 MYC 的增強子和啟動子中發現了 TOP2B。此外，他們在這些癌基因的內含子和整體中都發現了 TOP2B，表明 TOP2B 在這些癌癥中表達的癌基因的轉錄調控中，具有多重作用。