新療法加合成 CDK4/6抑制劑可治療難治癌癥

通常，RB1 腫瘤抑制基因蛋白通過抑制細胞周期進程，來對抗不受控制的癌癥生長，但其功能在大多數癌癥中受到抑制。CDK4/6 通過磷酸化 RB1 來抑制該功能。相比之下，抑制CDK4/6的藥物抑制RB1的磷酸化，恢復RB1的抑癌功能。然而，由于單次給藥合成CDK4/6抑制劑難以達到足夠的治療效果，因此，一直期待開發能夠最大限度發揮藥物功能的聯合療法。

金澤大學癌癥研究所 Chiaki Takahashi 教授帶領的研究小組，與東京醫科牙科大學的Itsuki Ajioka 副教授帶領的研究小組，以及來自國內外多家機構的科學家合作，發現肝細胞癌是由于小鼠肝細胞中 RB1 功能喪失而產生。然后，他們建立了肝細胞癌等細胞系，其中引入了模擬 RB1 不斷激活狀態的突變，并進行了高通量篩選，以找到一種增強合成 CDK4/6 抑制劑效果的化合物。結果他們發現，IKKβ 抑制劑顯示出這種效果，這削弱了 IKKβ 激酶的功能并允許細胞逃避細胞死亡。

單獨使用合成CDK4/6抑制劑治療時，IKKα/β及其下游檢測核酸合成缺陷引發的異常的NF-κB被激活，避免細胞死亡，導致治療效果不足。接著，他們進行類似的分析為K-ras癌基因突變的肺癌具有完好RB1和結腸直腸癌，發現聯合使用的另一種藥物的抑制另一種激酶，AKT是有效的方式類似于通過組合使用的IKKβ的獲得抑制劑。基于本研究的結果，預計肝細胞癌、K-Ras癌基因突變肺癌、結腸癌、胰腺癌、膽管癌等多種RB1野生型難治性癌癥的治療，將得到改善。目前，也正在呼吁各個臨床部門參與癌癥治療試驗。