微量輻射對加熱冷腫瘤也大有幫助

Ludwig Cancer Research 對小鼠和一小群晚期癌癥患者進(jìn)行的研究表明，幾乎沒有免疫細(xì)胞的所謂“冷”腫瘤，因此對免疫療法沒有反應(yīng)可以變成“熱”低劑量輻射和合理使用現(xiàn)有療法。

該研究由路德維希癌癥研究所洛桑分部的 George Coukos、Melita Irving 和 Fernanda Herrera 領(lǐng)導(dǎo)，發(fā)表在Cancer Discovery 上，發(fā)現(xiàn)該治療治愈了 20% 的小鼠，并導(dǎo)致 37% 的免疫性冷腫瘤患者消退。研究人員還詳細(xì)介紹了聯(lián)合療法誘導(dǎo)的腫瘤控制的潛在機(jī)制，確定了對其療效至關(guān)重要的新分子和細(xì)胞現(xiàn)象。

許多類型的腫瘤幾乎都沒有腫瘤浸潤性 T 淋巴細(xì)胞 (TIL)，這是抗癌反應(yīng)必不可少的免疫細(xì)胞。研究人員曾嘗試使用高劑量放射療法來破壞癌細(xì)胞，并將這些和其他免疫細(xì)胞吸引到冷腫瘤中。但這對于擴(kuò)散到腹部的惡性腫瘤（如伴有腹膜播散的卵巢癌和胃腸道癌）來說不是一種選擇，因?yàn)榉磸?fù)的強(qiáng)輻射會(huì)嚴(yán)重傷害重要器官。它也不適用于具有播散性骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌，因?yàn)檫@種對骨髓的輻射會(huì)引起全身免疫抑制。

“我們提出了這個(gè)想法，即使用不會(huì)殺死其細(xì)胞的輻射水平對腫瘤施加壓力，但仍然施加足夠的壓力使其發(fā)出信號(hào)告訴免疫系統(tǒng)，”路德維希洛桑分院的放射腫瘤學(xué)家 Herrera 說。

但研究人員推斷，產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)需要多管齊下的策略。其他措施包括抑制腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs)；刺激“先天”免疫細(xì)胞，將抗原呈遞給“適應(yīng)性”免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞，將它們導(dǎo)向癌細(xì)胞并刺激它們的活性；以及效應(yīng) T 細(xì)胞的激活。

“我們首先對小鼠進(jìn)行了詢問，如果應(yīng)用低劑量輻射，晚期卵巢腫瘤的微環(huán)境會(huì)發(fā)生什么變化，并表明可藥物靶點(diǎn)的表達(dá)會(huì)大量增加，”人類綜合腫瘤免疫學(xué)小組負(fù)責(zé)人歐文說。

位于路德維希洛桑分公司的探索引擎 (Hi-TIDe)。“這是一種合理的治療方法。”在檢查了幾種藥物組合后，他們確定了四種用于小鼠研究：一種現(xiàn)有的抗體，可刺激樹突細(xì)胞上的受體 CD40 并增強(qiáng)其活性；低劑量的化療，環(huán)磷酰胺，已知可以抑制 Tregs；以及抗 CTLA-4 和抗 PD-1 免疫療法的組合，可動(dòng)員 T 細(xì)胞攻擊腫瘤。與此同時(shí)，Coukos 和 Herrera 開始設(shè)計(jì)該方法的臨床研究，根據(jù)小鼠研究揭示的內(nèi)容修改其方案。

由于當(dāng)時(shí)沒有刺激性抗 CD40 策略可用于臨床，臨床研究將其替換為阿司匹林，Coukos 實(shí)驗(yàn)室先前的研究表明，阿司匹林可抑制抑制抗癌的物質(zhì)前列腺素 E2 的產(chǎn)生先天免疫細(xì)胞的活性。