晚期宮頸癌：首個抗體偶聯(lián)藥獲批，正沖擊一線治療

一旦復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌進(jìn)展，就需要為這些患者提供更多選擇。近日，F(xiàn)DA 已加速批準(zhǔn) tisotumab vedotin (Tivdak) 單藥用于治療化療期間或之后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。Tisotumab vedotin 是一種靶向組織因子的抗體藥物偶聯(lián)物，是首一個也是僅有的一個獲批用于宮頸癌的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。

innovaTV 204 試驗(yàn)是一項單臂、全球、多中心研究，在貝伐珠單抗雙重化療期間或之后進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或?qū)m頸癌患者中使用 tisotumab vedotin 進(jìn)行研究。該研究調(diào)查了 101 名 ECOG 評分為 0 或 1 分的患者，這些患者之前接受過至多2 次全身治療。參加試驗(yàn)的患者的中位年齡為 50 歲，94%的患者患有盆腔外轉(zhuǎn)移性疾病，68%的患者組織學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌。

加速批準(zhǔn)基于第 2 階段 innovaTV 204 臨床試驗(yàn)的結(jié)果，其更新數(shù)據(jù)已發(fā)表在《柳葉刀》上，之前在 2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會 (ESMO) 大會期間公布。每 3 周給予 2 mg/kg 的 ADC 靜脈內(nèi) (IV) 治療，客觀緩解率 (ORR)達(dá)24%（95% CI，15.9%-33.3%），其中 7% 的患者完全緩解，17% 的患者對 tisotumab vedotin 有部分緩解。至少 1 次基線掃描后，79% 的患者的目標(biāo)病灶減少。還發(fā)現(xiàn)中位隨訪 10 個月后，49% 的患者病情穩(wěn)定，24% 的患者病情進(jìn)展。

ORR是該研究的主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)包括總生存期 (OS)、緩解持續(xù)時間 (DOR)、緩解時間 (TTR)、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和安全性。中位 DOR 為 8.3 個月（95% CI，4.2–未達(dá)到），大多數(shù)反應(yīng)被認(rèn)為是快速的，中位 TTR 為 1.4 個月（范圍，1.1-5.1 個月），并且在前 2 個治療周期內(nèi)觀察到活性。Tisotumab vedotin 還表現(xiàn)出可控和可耐受的安全性。

Tivdak 在美國被批準(zhǔn)作為單一療法對于在化療期間或之后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌女性來說是一個重要的里程碑。

一線鉑類和紫杉類化療加貝伐單抗 (Avastin) 可以提高復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的生存率，但需要更有效和更安全的治療方法。根據(jù)2021 年 ESMO 大會期間提交的 1/2 期 innovaTV 205 試驗(yàn)擴(kuò)展隊列研究，Tisotumab vedotin 與卡鉑聯(lián)合作為一線療法，以及與派姆單抗聯(lián)合作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的二線或三線療法，引起了顯著的反應(yīng)。

在卡鉑隊列中，既往未對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌進(jìn)行全身治療的患者每 3 周接受 2 mg/kg 靜脈滴注 tisotumab vedotin 加上每 3 周在 AUC=5靜脈注射卡鉑。在派姆單抗隊列中，在 1 或 2 次既往全身治療期間或之后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者每 3 周接受 2 mg/kg IV tisotumab vedotin 加上每 3 周 200 mg 靜脈注射派姆單抗。

根據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)的 ORR 作為主要終點(diǎn)；次要終點(diǎn)包括不良反應(yīng) (AE) 和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、DOR、反應(yīng)時間、無進(jìn)展生存 (PFS)、總生存 (OS) 以及與 tisotumab vedotin 相關(guān)的藥代動力學(xué)濃度和抗藥物抗體。

在派姆單抗隊列中，81.5% 的患者（n = 22）為 PD-L1 陽性，并且大多數(shù)患者接受過 1 線既往治療（n = 26；74.3%）和既往貝伐單抗（n = 18；51.4%） ）。

在 tisotumab vedotin/卡鉑隊列 (n = 33) 中位隨訪 7.9 個月時，客觀緩解率 (ORR) 為 55%（n = 18；95% CI，36%-72%），包括 4個完全反應(yīng)（12%；CRs）和 14 個部分反應(yīng)（42%；PRs）；有 12 例病情穩(wěn)定（36%；SD）。在 tisotumab vedotin/派姆單抗隊列 (n = 34) 中位隨訪 13.0 個月時，ORR 為 38% (n = 13；95% CI，22%-56%)，包括 2 個 CR (6%)和 11 個 PR (32%)；有 12 例 SD (35%)。

其他結(jié)果顯示，在 tisotumab vedotin/卡鉑隊列中，中位 PFS 為 9.5 個月（95% CI，4.0-未達(dá)到 [NR]），中位 OS 為 NR（范圍，0.8+ 至 14.1+）。中位 DOR 為 8.3 個月（95% CI，4.2-NR）。中位反應(yīng)時間為 1.4 個月（范圍，1.1-4.4）。tisotumab vedotin 的中位暴露持續(xù)時間為 4.9 個月（范圍，1-9），而卡鉑為 4.1 個月（范圍 1-9）。使用 tisotumab vedotin 和卡鉑開始的中位周期數(shù)為 6.0（范圍，1-12）。

在 tisotumab vedotin/派姆單抗隊列中，中位 PFS 為 5.6 個月（95% CI，2.7-13.7），中位 OS 為 NR（范圍，1.3-17.5+）。中位 DOR 為 13.8 個月（95% CI，2.8-NR）。中位反應(yīng)時間為 1.4 個月（范圍，1.3-5.8）。tisotumab vedotin 的中位暴露持續(xù)時間為 4.1 個月（范圍，1-16），而派姆單抗為 4.3 個月（范圍 1-17）。tisotumab vedotin 開始的中位周期數(shù)為 6.0（范圍，1-21），派姆單抗為 6.0 個月（范圍，1-25）。

這些數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步研究以評估tisotumab vedotin 組合作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的干預(yù)措施。