專家解說干擾素受體信號中的基因丟失情況

馬薩諸塞州總醫院 (MGH) 的研究人員發現，干擾素 γ 受體 (IFNgR) 信號通路，對于膠質母細胞瘤腫瘤對 CAR T 細胞免疫療法殺傷的敏感性至關重要。在其他實體瘤中也觀察到了同樣的現象，這一發現可能部分解釋了，為什么液體和實體腫瘤對 CAR T 細胞治療的反應非常不同。該研究發表在《自然》雜志上。

嵌合抗原受體(CAR) 是任何合成分子，可特異性地命令免疫系統的 T 細胞識別、并粘附在目標或抗原上。CARs 識別腫瘤細胞表面的靶標，雖然 CAR 療法對白血病和淋巴瘤等血液系統癌癥的治療產生了變革性的影響，但它并沒有轉化為實體瘤的類似成功。

為了確定實體瘤中的耐藥途徑，由麻省總醫院癌癥中心細胞免疫治療項目主任 Marcela Maus 博士領導的研究人員，開發了一種用于膠質母細胞瘤的全基因組 CRISPR 敲除篩選。“通過 CRISPR 篩選，我們能夠以一種完全不偏不倚的方式，以匯總格式詢問整個基因組，而不是一次尋找一個或兩個感興趣的基因，”第一作者 Rebecca Larson 博士解釋說。

這使研究人員能夠看到哪些基因丟失，并確定實體瘤用來逃避 CAR T 細胞治療的耐藥機制。在這項研究中，他們使用 CAR 對屏幕中的每個條形碼單元施加選擇性壓力?！叭缓?，我們對細胞進行測序，可以看到哪些腫瘤細胞還活著，告訴我們哪些基因被敲除。”

當 Larson 及其同事在多個膠質母細胞瘤細胞系（包括來自患者的幾種細胞系）中應用該篩選時，他們意外地發現，干擾素 γ 信號通路中基因的缺失，使它們對 CAR T 細胞殺傷具有抗性。“這意味著，這些干擾素 γ 相關基因對于腫瘤在面對 CAR 時死亡是必要的，這是我們以前不知道的，也是我們沒想到的，”拉森補充道。