雄激素的受體信號有助于黑色素瘤的靶向耐藥

發表在《自然》雜志上的一項研究中表明，雄激素受體 (AR) 信號會影響男性和女性黑色素瘤患者、對 BRAF/MEK 抑制劑治療的反應。這些發現，為對抗治療耐藥性提供了一個新目標，并為為什么男性在被診斷患有黑色素瘤時、面臨比女性更差的預后提供了一個可能的答案。

AR 是一種由雄性激素睪酮激活的核受體，女性的雄激素水平較低，包括睪酮。這項研究證實了生物性別對 BRAF/MEK 靶向治療反應的影響，并首次表明這些抑制劑會增加 AR 信號傳導，導致治療抵抗和對治療的不良反應。在黑色素瘤的臨床前模型中，阻斷 AR 改善了男性和女性對 BRAF/MEK 靶向治療的反應。

“這項研究，再加上其他最近發表的研究 AR 信號對其他類型癌癥治療（如免疫檢查點阻斷）反應的影響的出版物，對該領域具有巨大的影響，”資深通訊作者、醫學博士、醫學博士詹妮弗·沃戈 (Jennifer Wargo) 說。“我們知道，男性和女性患癌癥的幾率不同，死亡率也不同。我們的研究提出了 AR 和睪酮可能發揮作用的可能性，并提供了一個新的目標來改善兩性對治療的反應。”

生物性別對黑色素瘤的靶向治療反應很重要，該研究始于一項針對 BRAF/MEK 抑制劑治療 III 期黑色素瘤 ( NCT02231775 ) 的新輔助臨床試驗的觀察結果，其中女性患者的主要病理反應率較高 (MPR，定義為手術時存活的腫瘤 <10%) 率和無復發生存（RFS）率高于男性患者。

為了驗證這些發現，該小組研究了其他局部晚期轉移性黑色素瘤患者，包括 51 名接受新輔助 BRAF/MEK 抑制劑治療的患者（30 名女性和 21 名男性）。女性的 MPR 率為 66%，男性為 14%，兩年的 RFS 率為女性 64%，男性 32%。在排除了導致 MPR 的其他可能因素后——包括年齡、體能狀態、體重指數 (BMI)、疾病階段和突變狀態——研究小組在其他幾個隊列中驗證了性別二態性。

該分析包括總共 664 名接受 BRAF 和/或 MEK 靶向治療 III 期或 IV 期黑色素瘤的患者。在多項研究中，研究人員發現女性與男性相比，無進展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS) 有改善的趨勢。對可用組織樣本的縱向評估顯示，與基線相比，治療期間男性患者的 AR 水平顯著升高，而癌癥對靶向治療組合無反應的男性和女性患者，在治療期間 AR 水平顯著升高。