專家發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞致瘤性的關(guān)鍵因素

中科院研究人員首次發(fā)現(xiàn) Oct4A 是維持致瘤性的關(guān)鍵因素。對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC）的活性，ZDHHC17 介導(dǎo)的棕櫚酰化對于防止 Oct4A 的溶酶體降解，以保持其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和促進(jìn) Sox4 和 Oct4A 之間復(fù)合物的形成至關(guān)重要。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在 Neuro-Oncology 上。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人中常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，惡性程度最高。GSCs可能是GBM發(fā)生、放化療耐藥、復(fù)發(fā)的重要原因。因此，靶向治療 GSCs 可能是治療惡性膠質(zhì)瘤的新策略。Oct4 也稱為Pou5f1，是POU 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員。

該基因具有多個不同的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，可形成不同的mRNA亞型并翻譯成不同的蛋白質(zhì)亞型，參與生理發(fā)育的調(diào)控。盡管已在晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤中檢測到它，但其生物學(xué)功能和由 Oct4 蛋白介導(dǎo)的 GSC 的干性維持的轉(zhuǎn)錄機(jī)制尚未完全確定。

在這項研究中，研究人員調(diào)查了轉(zhuǎn)錄因子 Oct4/POU5F1 在膠質(zhì)瘤中的作用，并發(fā)現(xiàn)了棕櫚酰化在 GBM 中 Oct4 剪接變體 Oct4A 功能中的新作用。因此，三種 Oct4 變體在不同類型的腦腫瘤中表達(dá)，而 Oct4A 對于維持 GSCs 的致瘤性尤為重要。DNA低甲基化上調(diào)OCT4基因的表達(dá)，這可能是復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)的主要原因之一。

此外，發(fā)現(xiàn)由 ZDHHC17 介導(dǎo)的 Oct4A 棕櫚酰化，對于保護(hù) Oct4A 免受溶酶體降解至關(guān)重要，從而在體外維持神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的蛋白質(zhì)水平。研究人員還報告說，棕櫚酰化的 Oct4A 與 Sox4 相互作用。競爭性 Oct4A 棕櫚酰化抑制劑被測試為潛在的治療化合物，并對 GSCs 的自我更新能力和致瘤性產(chǎn)生負(fù)面影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，Oct4A 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的致瘤活性中發(fā)揮作用。