專家發現膠質瘤干細胞致瘤性的關鍵因素

中科院研究人員首次發現 Oct4A 是維持致瘤性的關鍵因素。對膠質母細胞瘤干細胞（GSC）的活性，ZDHHC17 介導的棕櫚酰化對于防止 Oct4A 的溶酶體降解，以保持其蛋白質穩定性和促進 Sox4 和 Oct4A 之間復合物的形成至關重要。相關結果發表在 Neuro-Oncology 上。

膠質母細胞瘤（GBM）是成人中常見的原發性顱內腫瘤，惡性程度最高。GSCs可能是GBM發生、放化療耐藥、復發的重要原因。因此，靶向治療 GSCs 可能是治療惡性膠質瘤的新策略。Oct4 也稱為Pou5f1，是POU 轉錄因子家族的成員。

該基因具有多個不同的轉錄起始位點，可形成不同的mRNA亞型并翻譯成不同的蛋白質亞型，參與生理發育的調控。盡管已在晚期神經膠質瘤中檢測到它，但其生物學功能和由 Oct4 蛋白介導的 GSC 的干性維持的轉錄機制尚未完全確定。

在這項研究中，研究人員調查了轉錄因子 Oct4/POU5F1 在膠質瘤中的作用，并發現了棕櫚酰化在 GBM 中 Oct4 剪接變體 Oct4A 功能中的新作用。因此，三種 Oct4 變體在不同類型的腦腫瘤中表達，而 Oct4A 對于維持 GSCs 的致瘤性尤為重要。DNA低甲基化上調OCT4基因的表達，這可能是復發性膠質瘤中干細胞相關基因表達上調的主要原因之一。

此外，發現由 ZDHHC17 介導的 Oct4A 棕櫚酰化，對于保護 Oct4A 免受溶酶體降解至關重要，從而在體外維持神經膠質瘤細胞中的蛋白質水平。研究人員還報告說，棕櫚酰化的 Oct4A 與 Sox4 相互作用。競爭性 Oct4A 棕櫚酰化抑制劑被測試為潛在的治療化合物，并對 GSCs 的自我更新能力和致瘤性產生負面影響。這些發現表明，Oct4A 在膠質母細胞瘤的致瘤活性中發揮作用。