外顯子組測(cè)序可預(yù)測(cè)是否對(duì)免疫療法有反應(yīng)

免疫療法例如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，已經(jīng)改變了晚期癌癥的治療。與殺死癌細(xì)胞的化學(xué)療法不同，這些藥物可幫助人體的免疫系統(tǒng)，自行發(fā)現(xiàn)并摧毀癌細(xì)胞。不幸的是，只有一部分患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有長(zhǎng)期反應(yīng)，而這些治療方法的成本很高，而且有副作用。

研究人員開(kāi)發(fā)了一種兩步方法，使用全外顯子組測(cè)序?qū)㈩A(yù)測(cè)癌癥患者、是否會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)的基因和途徑歸零。該研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上，由紐約大學(xué)、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心和紐約基因組中心的研究人員進(jìn)行，說(shuō)明了與目前的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試相比，使用全外顯子組測(cè)序可以更好地預(yù)測(cè)治療反應(yīng)。

“我們能更好地預(yù)測(cè)，誰(shuí)將從免疫療法中受益嗎？科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出各種生物標(biāo)志物來(lái)幫助預(yù)測(cè)免疫療法的治療反應(yīng)，但仍然需要一個(gè)強(qiáng)大的、臨床實(shí)用的預(yù)測(cè)模型，”紐約大學(xué)生物學(xué)助理教授 Neville Sanjana 說(shuō)。

已知一些生物標(biāo)志物——包括年齡、腫瘤類型和癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的突變數(shù)量（稱為腫瘤突變負(fù)荷），與對(duì)免疫療法的反應(yīng)相關(guān)。通過(guò)分析數(shù)百個(gè)基因計(jì)算出的腫瘤突變，負(fù)擔(dān)是最完善的預(yù)測(cè)因子，通常用于確定患者是否有資格使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。如果科學(xué)家研究我們基因的更大部分，這是否有助于更好地預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)免疫療法產(chǎn)生反應(yīng)？

全外顯子組測(cè)序是一種對(duì)編碼蛋白質(zhì)的基因組部分進(jìn)行測(cè)序的方法——大約 20,000 個(gè)基因，或基因組的 2%，以尋找可能與疾病有關(guān)的突變。雖然全外顯子組測(cè)序并未廣泛用于癌癥治療，但一些免疫療法研究已開(kāi)始包括測(cè)序，這些研究規(guī)模雖小，但共同有助于闡明基因組因素與患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)之間的關(guān)系。

研究人員結(jié)合了先前對(duì)黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和頭頸癌患者的六項(xiàng)免疫治療研究的數(shù)據(jù)。所有接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗 PD-1 或抗 CTLA-4）治療的參與者均可使用全外顯子組測(cè)序。但即使將這六項(xiàng)研究結(jié)合起來(lái)，患者的數(shù)量——總共 319 人仍然相對(duì)較少?！爸挥袔装偃说男⌒脱芯康膯?wèn)題是，患者數(shù)量與全外顯子組測(cè)序中測(cè)序的大量基因之間的不匹配。理想情況下，我們的數(shù)據(jù)集包含的患者多于基因，”Zoran Gajic 說(shuō)。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，研究人員轉(zhuǎn)向了一種名為 fishHook 的模型，該模型將導(dǎo)致癌癥的突變與背景突變或偶然發(fā)生、但與癌癥無(wú)關(guān)的突變區(qū)分開(kāi)來(lái)。該模型，校正了一系列影響背景突變率的因素，例如調(diào)整基因的大小，因?yàn)檩^大的基因更有可能發(fā)生突變。