如何為癌癥免疫治療制造更好的 CAR T 細(xì)胞

在 CAR T 細(xì)胞免疫療法中，來(lái)自患者自身血液的 T 細(xì)胞被設(shè)計(jì)成攜帶所謂的嵌合抗原受體 (CAR)，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞攻擊和殺死腫瘤細(xì)胞的能力。雖然 CAR-T 療法是治療某些白血病和淋巴瘤的有效方法，但它不適用于許多需要它的患者。

從患者的血液中收集足夠的功能性 T 細(xì)胞可能很困難，并且為每個(gè)患者制造 CAR T 細(xì)胞既昂貴又需要時(shí)間——患者可能沒(méi)有時(shí)間站在他們這邊。使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS 細(xì)胞)，Daley 和他的同事開(kāi)發(fā)了一種制造通用 CAR T 細(xì)胞的方法，該細(xì)胞可以大規(guī)模生產(chǎn)用于多個(gè)患者。

“研究表明，通用 iPS 細(xì)胞不僅可以更有效地轉(zhuǎn)化為 CAR T 細(xì)胞，而且更有效地創(chuàng)造出一種增強(qiáng)型 CAR T 細(xì)胞，它更忠實(shí)地類似于我們目前使用的金標(biāo)準(zhǔn)臨床級(jí)細(xì)胞，”Daley 說(shuō)，該項(xiàng)目的高級(jí)研究員和丹娜法伯/波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的成員。“我們的策略，可以實(shí)現(xiàn)‘現(xiàn)成的’CAR-T療法，并幫助更多患者獲得這些治療。”

雖然 iPS 細(xì)胞在理論上是不同細(xì)胞類型的無(wú)限來(lái)源，但 Daley、第一作者 Ran Jing 博士和他們的同事必須克服獲得成熟、功能齊全的 T 細(xì)胞的挑戰(zhàn)，CAR T 細(xì)胞可以從中獲得做出來(lái)。過(guò)去，研究人員一直在努力解決這個(gè)問(wèn)題，因?yàn)?iPS 細(xì)胞傾向于在培養(yǎng)皿中產(chǎn)生未成熟的胚胎細(xì)胞。

研究涉及血液發(fā)育的表觀遺傳因素，該團(tuán)隊(duì)將注意力集中在 EZH1 酶上，該酶限制了成熟淋巴細(xì)胞的分化。他們發(fā)現(xiàn)，抑制 EZH1 使 iPS 細(xì)胞能夠制造成熟的 T 細(xì)胞。該團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了一種培養(yǎng)系統(tǒng)，避免與小鼠來(lái)源的細(xì)胞共培養(yǎng)，這種方法很麻煩，并且會(huì)產(chǎn)生不夠成熟的 T 細(xì)胞。當(dāng) iPS 細(xì)胞衍生的 T 細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 CAR T 細(xì)胞時(shí)，它們顯示出與目前用于臨床治療的方法衍生的 CAR T 細(xì)胞相當(dāng)?shù)目鼓[瘤活性。

與使用先前 iPS 細(xì)胞方法制造的 T 細(xì)胞相比，這些新細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中殺死癌細(xì)胞、和清除活小鼠體內(nèi)癌細(xì)胞的能力增強(qiáng)。“經(jīng)過(guò)多年的承諾，iPS 細(xì)胞似乎終于產(chǎn)生了治療癌癥等疾病的新治療方法，”戴利說(shuō)。