缺乏 ARID1A 的膀胱癌如何確定潛在治療方法

轉移性膀胱癌通常無法治愈，因此迫切需要新的治療方法。阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員現(xiàn)在報告了一種治療四分之一膀胱癌的潛在方法。他們的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在JCI Insight雜志上，來自對基因變化和改變的信號通路的機制見解，揭示了治療上可操作的靶點和耐藥機制。

UAB 研究的重點是基因 ARID1A 的突變，這是細胞核中染色質修飾復合物的關鍵部分。染色質是 DNA 和蛋白質的混合物，將 5 英尺長的染色體 DNA 緊密包裹在每個細胞內，染色質修飾劑有助于開啟或關閉基因表達。ARID1A 失活突變見于約 20% 的膀胱腫瘤。

這項研究的基礎是以前對癌癥的各種研究。首先，一種稱為 EZH2 的組蛋白甲基轉移酶被認為是一種致癌基因，它會導致正常細胞變成癌細胞，因為它在許多侵襲性癌癥中過度表達，并且被認為可以推動細胞的生長，如主要作者和其他人所示。EZH2 可以使基因沉默，包括那些抑制腫瘤生長的基因，稱為腫瘤抑制基因。其次，先前的研究表明，ARID1A 的突變使細胞對 EZH2 特異性小分子 GSK-126 的藥理學抑制敏感。

因此，由醫(yī)學博士 James "Jed" Ferguson III 和 Sooryanarayana Varambally 博士領導的研究人員假設，具有 ARID1A 突變的膀胱癌細胞將對 EZH2 抑制表現(xiàn)出敏感性，這可以用作ARID1A缺陷型膀胱癌患者的治療靶點。Ferguson 是 UAB 泌尿外科的助理教授，Varambally 是 UAB 病理學系分子和細胞病理學部的教授。研究人員對現(xiàn)有數(shù)據(jù)集的分析表明，高達 29% 的膀胱癌在 ARID1A 中有無意義或截斷突變，并且這些腫瘤也有 EZH2 的高表達。

此外，一些現(xiàn)有的膀胱癌細胞系在 ARID1A 中有突變，研究人員稱之為 ARID1Amut，而其他膀胱癌細胞系沒有 ARID1A 突變。使用這些細胞系，研究人員表明 ARID1Amut 癌細胞——但不是 ARID1A 野生型癌細胞——對細胞培養(yǎng)中 GSK-126 對 EZH2 的抑制敏感，通過活力和增殖來衡量。

在小鼠異種移植物中，使用膀胱癌細胞系和患者來源的膀胱癌細胞，GSK-126 阻止了含有 ARID1Amut 的癌細胞的生長，但不阻止那些具有野生型 ARID1A 的癌細胞的生長。Ferguson 和 Varambally 接下來假設 ARID1A 缺陷細胞對 GSK-126 敏感，這是由于在 ARID1A 野生型細胞中保持轉錄抑制的特定腫瘤抑制因子的轉錄上調。他們比較了 GSK-126 處理的 ARID1A 野生型膀胱癌細胞系與 GSK-126 處理的 ARID1A 敲低細胞系的基因表達。ARID1A 敲低細胞的 ARID1A 較少，并且對 GSK-126 抑制的敏感性與 ARID1Amut 細胞相似。

在大約 70 個差異表達的基因中，有一個值得注意——腫瘤抑制基因 PIKIP1 通過減弱細胞信號通路PI3K/AKT/mTOR 起作用。該途徑對于調節(jié)健康細胞的細胞增殖和生長很重要；但在許多癌癥中，它過度活躍并導致細胞不受限制地增殖。