揭示遺傳機(jī)制可能會改善癌癥患者的靶向治療

一個國際研究團(tuán)隊，包括 Shridar Ganesan 醫(yī)學(xué)博士、分子腫瘤學(xué)主任和新澤西州羅格斯癌癥研究所轉(zhuǎn)化研究副主任，該研究所是該州領(lǐng)先的癌癥中心和唯一的 NCI 指定的綜合癌癥中心與 RWJBarnabas Health 合作，為許多癌癥患者找到了改善診斷和靶向治療的新機(jī)會。該研究發(fā)表在《自然》網(wǎng)絡(luò)版，強(qiáng)調(diào)了研究腫瘤基因變化的功能后果的重要性。

在包括膽管癌、胃癌和乳腺癌在內(nèi)的各種癌癥中，成纖維細(xì)胞生長因子受體 2 (FGFR2) 基因的拷貝數(shù)改變和融合相對常見；然而，這些遺傳變異如何促成腫瘤的形成尚不清楚，而針對 FGFR2 的治療會帶來可變且不可預(yù)測的結(jié)果。

在這個項目中，由 Oncode 的研究人員和荷蘭癌癥研究所的小組負(fù)責(zé)人 Jos Jonkers 博士和 Lodewyk Wessels 博士領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊與 Ganesan 博士一起，采用了數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法解決FGFR2提出的這個難題。

“這些發(fā)現(xiàn)，從小鼠模型到癌癥基因組學(xué)和人類臨床試驗數(shù)據(jù)，將為臨床試驗的開發(fā)奠定基礎(chǔ)，旨在合理增加將從 FGFR 抑制劑治療中受益的患者數(shù)量，”該工作的共同高級研究員說。

“我們新發(fā)現(xiàn)的故事始于十多年前，”瓊克斯說。“通過使用我們可以以受控方式誘導(dǎo)遺傳改變的小鼠模型，我們觀察到 FGFR2 基因最后部分的特定變異，導(dǎo)致存在不完整的 FGFR2 蛋白。隨后的小鼠實驗表明，這FGFR2的截短形式會導(dǎo)致腫瘤的形成。”

與此同時，該團(tuán)隊開始尋找人類癌癥樣本中存在這種截短形式的 FGFR2 的證據(jù)。借助 Hartwig 醫(yī)學(xué)基金會和 Foundation Medicine 提供的數(shù)據(jù)集，他們發(fā)現(xiàn) FGFR2 基因中的許多已知改變會導(dǎo)致截短蛋白的表達(dá)。“我們發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)，在基因水平和基因表達(dá)水平上證實了我們的模型，”第一作者 Daniel Zingg 博士指出。

“現(xiàn)有的診斷方法通常關(guān)注腫瘤樣本中蛋白質(zhì)含量的增加。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的是，導(dǎo)致細(xì)胞癌變的不是 FGFR2 的數(shù)量，而是截短形式的表達(dá)。腫瘤的形成不是由更多的正常蛋白質(zhì)引起，但由一小部分截短的蛋白質(zhì)引起。”