新藥候選使用的新方法可靶向小鼠體內癌細胞

發表在《自然通訊》上的一項研究中，研究小組報告了一種新型激酶抑制劑，該抑制劑可顯著降低骨髓纖維化小鼠（急性白血病的前兆）的疾病、限制毒性和延長生存期。他們設計了口服藥物 LP-182，以同時靶向磷酸肌醇 3-激酶（也稱為 PI3K）和絲裂原活化蛋白激酶（稱為 MAPK），這是驅動高比例癌癥的分子信號通路。

癌癥治療通常涉及針對不同癌細胞脆弱性的聯合治療。但由于這些藥物在體內循環并以不同的速率被人體吸收和清除，因此在限制藥物毒性和副作用的同時，維持每種藥物的正確治療平衡可能具有挑戰性，主要作者 Brian D. Ross 博士說。

未能達到這種平衡會降低藥物組合對抗癌癥的有效性，并可能導致耐藥性，因為 PI3K 和 MAPK 串擾會激活下游通路以抵抗治療。即使一種藥物阻斷了一條途徑，另一種也可以提供逃生的生存途徑來補償并繼續生長。

與通常被設計為快速吸收到血液中的傳統口服藥物不同，治療骨髓纖維化小鼠的研究人員發現，LP-182首先被腸道的淋巴系統吸收。淋巴系統充當儲存庫，將藥物與身體其他部位分開，并隨著時間的推移逐漸將治療釋放到全身循環中，以將藥物濃度保持在更佳治療水平。

“在治療窗口內，我們能夠保持對相互對話的兩種不同途徑的靶向抑制，”羅斯說，他也是密歇根醫學分子成像中心主任和臨床前研究主任。 UM Rogel 癌癥中心的分子成像共享資源。“這證明了將抗癌劑直接輸送到淋巴系統的可行性，這為改善癌癥治療結果和減少藥物本身的副作用開辟了巨大的新機會?！?br />

在骨髓纖維化中，骨髓中會形成過多的瘢痕組織，從而破壞正常的血細胞生成。過度活躍的分子信號傳導導致惡性干細胞增殖、廣泛纖維化、脾臟腫大和進行性骨髓衰竭。這種疾病通過淋巴組織傳播，這也是癌癥轉移的常見途徑，因此羅斯和他的團隊的研究結果可能會為預防癌癥擴散提供新的策略。

此外，羅斯說，由于腸道的淋巴系統含有人體一半以上的免疫細胞，該研究的結果可以為治療自身免疫性疾病和其他疾病提供方法。Ross 和他的同事將繼續擴大他們對 LP-182 的臨床前研究，目標是在人類骨髓纖維化患者中開展 I 期臨床試驗。