海外有專家正在研究針對高危白血病的靶向治療

先前由圣裘德藥學(xué)和藥物科學(xué)與腫瘤學(xué)系的共同通訊作者 Jun J. Yang 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，蛋白質(zhì) LCK 是 44% 的 T-ALL 兒童的重要藥物靶點。這項工作于 2021 年發(fā)表在《自然癌癥》上，證明了使用常見的化療藥物達(dá)沙替尼治療 LCK 的可行性。

不幸的是，像達(dá)沙替尼這樣的小分子抑制劑有兩個重要的弱點：它們通常只能暫時阻斷靶點，并且癌細(xì)胞會發(fā)生變異以規(guī)避藥物的特異性作用。

“設(shè)計蛋白質(zhì)的小分子抑制劑就像用鑰匙堵住鎖，”楊說?！爱?dāng)它完全正確時效果很好，但如果藥物脫落，蛋白質(zhì)將恢復(fù)其正常功能。PROTAC 方法是不同的。你沒有阻止蛋白質(zhì)目標(biāo)，而是將其炸毀，使其不會那里已經(jīng)沒有了，永遠(yuǎn)不會回來了?！?/p>

PROTACs是一種不同的靶向治療方法，PROTACs不是阻斷靶蛋白，而是誘導(dǎo)靶標(biāo)的降解，從而消除它。他們通過一種靶向機(jī)制使蛋白質(zhì)（在這種情況下為 LCK）接近 E3泛素連接酶，然后標(biāo)記它被細(xì)胞用于處理不需要的蛋白質(zhì)的天然機(jī)制破壞。

共同通訊作者 Zoran Rankovic 博士，使用了一種新的 E3 連接酶導(dǎo)向基序，稱為苯基戊二酰亞胺來開發(fā) St. Jude LCK-PROTAC SJ11646。該基序被證明優(yōu)于 PROTAC 設(shè)計中常用的其他 E3 導(dǎo)向分子，研究人員此前在 Angewandte Chemie 上發(fā)表了苯基戊二酰亞胺的開發(fā)進(jìn)展。