RAF1 結(jié)構(gòu)的揭曉，是肺癌新藥研發(fā)的關(guān)鍵一步

腫瘤學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一是開發(fā)針對 KRAS 癌基因的藥物。這些致癌基因，突變時會導(dǎo)致癌癥的基因，導(dǎo)致了四分之一的人類癌癥，包括死亡率更高的三種腫瘤類型：肺腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺導(dǎo)管腺癌。

盡管 KRAS 致癌基因已在 40 年前由 Mariano Barbacid 的小組發(fā)現(xiàn)，但第一款針對它們的藥物——Sotorasib，Amgen——僅在一年前獲得 FDA 的批準(zhǔn)。與這一里程碑一樣重要的是，Sotorasib 僅對攜帶 KRAS 癌基因中存在的多種突變之一的腫瘤起作用，因此其臨床影響有限。此外，用這種藥物治療的患者在治療后幾個月內(nèi)就會產(chǎn)生耐藥性。

除了開發(fā)針對 KRAS 的藥物之外，目前更活躍的研究領(lǐng)域之一是尋求確定負(fù)責(zé)傳輸 KRAS 致癌信號的蛋白質(zhì)抑制劑，例如 RAF1。這方面，Mariano Barbacid 的實驗室使用忠實再現(xiàn)人類肺腺癌的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，四年前證明，消除 RAF1 蛋白可誘導(dǎo)大多數(shù)腫瘤消退，而沒有明顯的毒性作用。

這些觀察結(jié)果引起了人們對尋找能夠降解 RAF1 的藥物的極大興趣。確定 RAF1 的三維結(jié)構(gòu)，是實現(xiàn)這一目標(biāo)的關(guān)鍵一步，因為它揭示了藥物可以化學(xué)錨定的蛋白質(zhì)部分，并促進(jìn)其被細(xì)胞機(jī)制破壞（細(xì)胞具有降解的清潔機(jī)制有缺陷或無用的蛋白質(zhì)）。

負(fù)責(zé)這項工作的主要研究人員，是來自 CNIO 的 Sara García-Alonso 和來自哥本哈根大學(xué)分子與結(jié)構(gòu)生物學(xué)小組的 Pablo Mesa。“這項研究提供的信息，為開發(fā)可降解 RAF1 的藥物開辟了一系列選，”García-Alonso 說。“現(xiàn)在有機(jī)會設(shè)計 RAF1 降解劑，對KRAS 致癌基因誘導(dǎo)的 肺腺癌患者具有重要的治療效果。”