RAF1 結構的揭曉，是肺癌新藥研發的關鍵一步

腫瘤學的主要挑戰之一是開發針對 KRAS 癌基因的藥物。這些致癌基因，突變時會導致癌癥的基因，導致了四分之一的人類癌癥，包括死亡率更高的三種腫瘤類型：肺腺癌、結直腸癌和胰腺導管腺癌。

盡管 KRAS 致癌基因已在 40 年前由 Mariano Barbacid 的小組發現，但第一款針對它們的藥物——Sotorasib，Amgen——僅在一年前獲得 FDA 的批準。與這一里程碑一樣重要的是，Sotorasib 僅對攜帶 KRAS 癌基因中存在的多種突變之一的腫瘤起作用，因此其臨床影響有限。此外，用這種藥物治療的患者在治療后幾個月內就會產生耐藥性。

除了開發針對 KRAS 的藥物之外，目前更活躍的研究領域之一是尋求確定負責傳輸 KRAS 致癌信號的蛋白質抑制劑，例如 RAF1。這方面，Mariano Barbacid 的實驗室使用忠實再現人類肺腺癌的轉基因小鼠模型，四年前證明，消除 RAF1 蛋白可誘導大多數腫瘤消退，而沒有明顯的毒性作用。

這些觀察結果引起了人們對尋找能夠降解 RAF1 的藥物的極大興趣。確定 RAF1 的三維結構，是實現這一目標的關鍵一步，因為它揭示了藥物可以化學錨定的蛋白質部分，并促進其被細胞機制破壞（細胞具有降解的清潔機制有缺陷或無用的蛋白質）。

負責這項工作的主要研究人員，是來自 CNIO 的 Sara García-Alonso 和來自哥本哈根大學分子與結構生物學小組的 Pablo Mesa。“這項研究提供的信息，為開發可降解 RAF1 的藥物開辟了一系列選，”García-Alonso 說。“現在有機會設計 RAF1 降解劑，對KRAS 致癌基因誘導的 肺腺癌患者具有重要的治療效果。”