過度表達的蛋白是導致某些乳腺癌耐藥的原因

用 BYL719（BYL，PI3Kα 抑制劑）或依維莫司（EVMS，mTOR 抑制劑）靶向 PI3K/mTOR 通路可降低 CDK4 和 Cyclin D1 的表達，并恢復 CDK4/6 抑制劑在耐藥細胞中的敏感性。研究人員發現，對 palbociclib 耐藥的乳腺癌細胞，仍然依賴 Cyclin D1-CDK4 磷酸化 Rb 蛋白以通過 G1-S 檢查點。

此外，耐palbociclib的細胞中Cyclin D1和CDK4的蛋白質水平顯著高于親代細胞，而它們的mRNA保持不變。從機制上講，PI3K/mTOR 通路在 palbociclib 抗性細胞中被過度激活，導致更多的磷酸化 4E-BP1 和更高水平的 Cyclin D1 和 CDK4 翻譯。

更重要的是，用特異性 PI3Kα 抑制劑 (BYL719) 或 mTOR 抑制劑 (依維莫司) 靶向 PI3K/mTOR 通路，可降低 Cyclin D1 和 CDK4 的蛋白質水平，并恢復體外和體內耐藥細胞對 palbociclib 的敏感性。

這項研究提供了第一個證據，表明由增強的蛋白質合成引起的過量 Cyclin D1 和 CDK4 蛋白是對 CDK4/6 抑制劑產生耐藥性的原因，強調了在產生耐藥性后重新活檢腫瘤并使用免疫組織化學檢查蛋白質水平的必要性，但是不僅僅是mRNA或DNA水平，以確定耐藥機制。

該研究表明，過表達的 Cyclin D1 和 CDK4 蛋白在 CDK4/6 抑制劑耐藥后維持細胞周期進程，而 PI3K/mTOR 抑制劑通過減少 CDK4 和 cyclin D1 蛋白合成恢復對 CDK4/6 抑制劑的敏感性。p-4E-BP1/ Cyclin D1/ CDK4 的蛋白表達可能是選擇晚期乳腺癌患者的生物標志物，這些患者在對 CDK4/6 抑制劑產生耐藥性后，將受益于 PI3K/mTOR 抑制劑和 CDK4/6 抑制劑的組合。