如何了解癌癥環(huán)狀基因組在腫瘤進(jìn)化中的作用

與大多數(shù)細(xì)胞DNA被包裝成細(xì)胞核內(nèi)稱為染色體的結(jié)構(gòu)不同，ecDNA是染色體DNA的碎片，斷裂后形成環(huán)，在細(xì)胞核內(nèi)自由漂浮。癌細(xì)胞可以不攜帶任何、一個(gè)或多個(gè)ecDNA，并代表腫瘤內(nèi)遺傳變異的額外來(lái)源。就像染色體DNA一樣，ecDNA可以攜帶導(dǎo)致癌癥的突變基因，即致癌基因。

在健康細(xì)胞中，當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，染色體DNA通常在兩個(gè)子細(xì)胞之間平均分裂。然而，ecDNA不遵循正常的分離規(guī)則，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈刂七@種分離的機(jī)制。因此，當(dāng)含有ecDNAs的癌細(xì)胞分裂時(shí)，圓形DNA顆粒在兩個(gè)子細(xì)胞之間隨機(jī)分裂。隨著細(xì)胞分裂的繼續(xù)，具有不同數(shù)量的ecDNA的細(xì)胞群體逐漸增多，從而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的遺傳變異。

這項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)結(jié)合數(shù)學(xué)和計(jì)算模型、實(shí)驗(yàn)方法和臨床數(shù)據(jù)，研究了癌細(xì)胞群體中不同細(xì)胞的ecDNA分子數(shù)量如何變化，以及這種變化如何影響癌癥應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的能力。通過(guò)熒光標(biāo)記和活細(xì)胞成像，研究人員觀察到攜帶ecDNA的癌基因在前列腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞系中隨機(jī)遺傳。

然后，他們使用計(jì)算機(jī)和數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬當(dāng)含有ecDNAs的單個(gè)細(xì)胞，膨脹生成100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞時(shí)會(huì)發(fā)生什么。模擬預(yù)測(cè)，隨著細(xì)胞數(shù)量的增長(zhǎng)，每個(gè)細(xì)胞中的ecDNA數(shù)量變化極大，許多細(xì)胞預(yù)計(jì)攜帶少量ecDNA副本，少數(shù)細(xì)胞預(yù)計(jì)攜帶數(shù)百份ecDNA副本。

該團(tuán)隊(duì)擴(kuò)大了分析范圍，研究了已知在ecDNA上攜帶癌基因的六種不同癌癥類型的腫瘤細(xì)胞系，以及取自六名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者和四名神經(jīng)母細(xì)胞瘤病人的臨床樣本。在細(xì)胞系和臨床樣本中，ecDNA拷貝數(shù)顯示了與團(tuán)隊(duì)模擬預(yù)測(cè)的分布相匹配的極端細(xì)胞間變異。