組合藥物提供了針對結(jié)腸直腸癌的一記攻擊

CCR的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物組合，可以顯著提高植入小鼠結(jié)腸直腸癌的抗癌治療效果。6月23日的《自然通訊》報道了這一結(jié)果，它也強調(diào)了一種以前未知的DNA修復機制。

拓撲異構(gòu)酶1 (TOP1)抑制劑是一類用于治療結(jié)腸直腸癌和其他幾種人類癌癥的常見藥物。隨著細胞增殖，TOP1酶有助于解決DNA結(jié)構(gòu)問題，但TOP1抑制劑通過將TOP1捕獲在DNA上來干擾這一過程。因此，這種機制可以用來殺死癌細胞。

“TOP1抑制劑是結(jié)腸直腸癌的一種常見治療方案——但問題是癌細胞可能對這些藥物產(chǎn)生耐藥性，”發(fā)展治療學分支的研究員Yilun Sun解釋說。這是因為我們的細胞，包括癌細胞，已經(jīng)進化出多重修復機制，以補償DNA復制過程中的錯誤。這促使孫在Yves Pommier(醫(yī)學博士，發(fā)育治療學分支負責人)的領(lǐng)導下，尋找能夠靶向這些修復機制的藥物。這種藥物可以很好地增強TOP1抑制劑的抗癌效果。

首先，研究人員與NIH的國家轉(zhuǎn)化科學促進中心(NCATS)合作，篩選了大約2500種藥物組合。他們的分析表明，一種名為pevonedistat的藥物在與TOP1抑制劑一起使用時可能特別有效。當具有人結(jié)腸直腸腫瘤移植物的小鼠用培維地司他和TOP1抑制劑伊立替康治療時，與僅用其中一種藥物治療的小鼠相比，它們顯示出顯著的腫瘤縮小和延長的生存期。在用pevonedistat聯(lián)合不同的TOP1抑制劑拓撲替康治療的小鼠中觀察到類似的結(jié)果。

Sun，Pommier和他們的同事隨后做了一系列后續(xù)實驗，以了解pevonedistat作用背后的機制——他們發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的DNA修復機制。他們的研究顯示了一種叫做NEDD8的蛋白質(zhì)是如何被用來清除被捕獲的TOP1酶的。Pevonedistat通過阻斷NEDD8而起作用，這解釋了為什么它與TOP1抑制劑結(jié)合在殺死癌細胞方面如此有效。