難治濾泡淋巴瘤：靶向藥Pirtobrutinib，有效率50%

濾泡淋巴瘤（FL）是一種慢性、惰性且無法治愈的疾病，且經常復發。不幸的是，隨著后續的每一次治療，生存結果都會下降。“有一些數據研究了共價 BTK 抑制劑在復發/難治性 FL 中的作用；然而，單藥療效總體有限，ORR 約為 20% 至 38%。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制劑，也是第一款非共價型BTK抑制劑首創新藥,是BTK高選擇性抑制劑藥物。

根據2023 年 ASH 年會期間發布的1/2 期 BRUIN 試驗的結果，pirtobrutinib (Jaypirca) 作為單藥治療在一組接受過多次治療的復發/難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 患者中表現出良好的療效和可耐受的安全性 。

BRUIN 是一項劑量遞增和擴展研究，招募了患有套細胞淋巴瘤 (n = 166)、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤 (n = 317) 和其他組織學亞型 (n = 295)（包括 FL）的成年患者。患者必須年滿 18 歲，ECOG 體能狀態為 2 或更低，之前接受過治療，并且患有需要治療的活動性疾病才有資格入組。

在第一階段劑量遞增和擴展階段，患者接受 pirtobrutinib 單藥治療，劑量范圍為 25 mg 至 300 mg，每日一次。在第 2 階段部分，患者每天一次接受 200 mg 的 pirtobrutinib治療。第一階段藥物的共同主要終點是確定最大耐受劑量以及推薦的第二階段劑量。1b 期的共同主要終點是確定 pirtobrutinib 與 Venetoclax 以及 Venetoclax 和 rituximab 聯合用藥的安全性。第 2 階段的主要終點是獨立審查委員會的 ORR。次要終點包括 OS、DOR、PFS、藥代動力學和安全性。

基線時，患者的中位年齡為 64.5 歲（范圍為 37-85 歲）。大多數患者的 ECOG 表現狀態為 0 (54%)、4 個或更少受累淋巴結部位 (46%)、腫瘤體積小于 5 cm (69%)、Ann Arbor III/IV 期疾病 (81%)，以及基線乳酸脫氫酶水平不高于正常上限（71%）。關于FLIPI風險組，19%的患者FLIPI低，其次是中（29%）、高（46%）和缺失（6%）。既往接受過全身治療的中位數為 3 次（范圍：1-12）。患者先前接受過抗 CD20 抗體治療 (100%)、化療加抗 CD20 抗體 (90%)、PI3K 抑制劑 (35%)、來那度胺 (29%)、自體干細胞移植 (13%)、雙特異性抗體（10%）、共價 BTK 抑制劑（8%）、CAR T 細胞療法（8%）、BCL-2 抑制劑（6%）和其他全身療法（38%）。

在可評估療效的患者中（n = 48），總緩解率（ORR）為50%（95% CI，35.2%-64.8%），其中完全緩解（CR）率為14.6%。此外，中位隨訪時間為 18.4 個月，中位緩解持續時間 (DOR) 為 5.5 個月（95% CI，3.7-不可評估 [NE]）。中位隨訪 16.8 個月時，中位無進展生存期 (PFS) 為 5.8 個月（95% CI，3.8-8.1）；中位隨訪 20.4 個月時，中位總生存期 (OS) 為 NE（95% CI，NE-NE）。

亞組分析結果顯示，pirtobrutinib 在特定亞組中表現出活性。之前未接受過化療加抗 CD20 單克隆抗體的患者 (n = 5)、患有 FLIPI 低風險疾病 (n = 9) 且既往接受過 cBTK 抑制劑治療 (n = 4) 的 ORR 為 80% (95分別為 % CI，28.4%-99.5%）、77.8%（95% CI，40.0%-97.2%）和 75%（95% CI，19.4%-99.4%）。

FLIPI 低風險、中風險和高風險疾病患者的中位 PFS 分別為 8.1 個月（95% CI，3.5-NE）、6.9 個月（95% CI，3.5-NE）和 5.3 個月（95% CI） ，1.9-7.3）。18 個月的 PFS 率為 44.4%（95% CI，13.6%-71.9%）、44%（95% CI，16.8%-68.4%）和 24.1%（95% CI，8.8%-43.4%）。各亞組的中位 OS 為 NE（95% CI，NE-NE）、NE（95% CI，10.4-NE）和 21.2 個月（95% CI，10.6-NE）；18 個月 OS 率為 100%（95% CI，100%-100%）、90%（95% CI，47.3%-98.5%）和 60.3%（95% CI，35.7%-78.0%）。這些數據表明，對于復發/難治性 FL 患者來說，pirtobrutinib可以作為一種具有臨床意義的選擇。