出國(guó)看病：HER-2陰性乳腺癌有哪些靶向藥物選擇？

現(xiàn)在有多種抗體藥物偶聯(lián)物 (ADC) 可供 HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者選擇，臨床醫(yī)生在選擇治療方法必須考慮多種因素。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心乳腺腫瘤學(xué)家 Drago博士重點(diǎn)介紹了目前 FDA 批準(zhǔn)用于治療 HER2 陰性乳腺癌患者的 2 種 ADC：HER2 導(dǎo)向的 fam-trastuzumab deruxtecan-nxki（T-DXd；Enhertu）和 TROP2 導(dǎo)向的 sacituzumab govitecan- hziy（Trodelvy）。

2022 年 8 月T-DXd 獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 低乳腺癌的成年患者，這些患者在轉(zhuǎn)移環(huán)境中接受過(guò)既往化療或在完成輔助化療期間或完成后 6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。2023 年 2 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) sacituzumab govitecan 用于治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性乳腺癌患者，這些患者已接受內(nèi)分泌治療和至少 2 種其他轉(zhuǎn)移性全身治療。

ASCENT研究

Drago 詳細(xì)討論的第一個(gè)試驗(yàn)是 3 期 ASCENT 研究，這是第一個(gè)最終批準(zhǔn) ADC 治療 HER2 陰性 MBC 的試驗(yàn)。ASCENT 比較了 sacituzumab govitecan 與醫(yī)生選擇的單藥化療對(duì)經(jīng)過(guò)至少 2 種既往化療的復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的安全性和有效性。主要終點(diǎn)是無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者通過(guò)盲法獨(dú)立中心審查 (BICR) 得出的無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS)。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，在中位隨訪 17.7 個(gè)月（范圍為 5.8-28.1）時(shí)，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者，研究組的中位 PFS 為 5.6 個(gè)月（95% CI，4.3-6.3），化療組的中位 PFS 為 1.7 個(gè)月（95% CI，1.5-2.6）。此外，與化療相比，ADC 顯著提高了總生存期 (OS)；中位值分別為 12.1 個(gè)月（95% CI，10.7-14.0）和 6.7 個(gè)月（95% CI，5.8-7.7）。

TROPiCS-02研究

3 期 TROPiCS-02 試驗(yàn)評(píng)估了 sacituzumab govitecan 與醫(yī)生選擇的化療的比較，但受試者為激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，接受 2 至 4 線化療后。終點(diǎn)是 BICR 根據(jù) RECIST 1.1 的 PFS，其中 OS 代表關(guān)鍵的次要終點(diǎn)。結(jié)果顯示，研究組 (n = 272) 和對(duì)照組 (n = 271) 的中位 PFS 分別為 5.5 個(gè)月 (95% CI, 4.2-7.0) 和 4 個(gè)月 (95% CI, 3.1-4.4) ）。6 個(gè)月 PFS 率分別為 46% 和 30%，12 個(gè)月 PFS 率為 21% 和 7%。與化療相比，Sacituzumab govitecan 還可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 21%。

DESTINY-Breast04研究

3 期 DESTINY-Breast04 研究的數(shù)據(jù)，該研究支持 FDA 于 2022 年 8 月批準(zhǔn) T-DXd。納入了 HER2 低 MBC 患者，這些患者之前接受過(guò) 1 至 2 種化療（n = 557），其中 88% 患有激素受體陽(yáng)性/HER2 陰性疾病。患者以 2:1 的比例隨機(jī)分配接受 ADC (n = 373) 或單藥化療 (n = 184)。在總體人群中，研究組和對(duì)照組的中位 PFS 分別為 9.9 個(gè)月（95% CI，9.0-11.3）和 5.1 個(gè)月（95% CI，4.2-6.8）。對(duì)于激素受體陽(yáng)性疾病患者，T-DXd 與化療相比具有類似的 PFS 益處（HR，0.51；95% CI，0.40-0.64；P ?< .001）。就 OS 而言，與化療相比，總體人群和激素受體陽(yáng)性組的患者在接受 ADC 治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)均降低了 36%。

Datopotamab Deruxtecan

還有一種尚未獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療 HER2 陰性乳腺癌患者的療法，即 datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)。在隨機(jī) 3 期 TROPION-Breast01 試驗(yàn)中，該藥物在激素受體陽(yáng)性/HER2 陰性 MBC 患者中進(jìn)行了評(píng)估。該研究以 1:1 的比例隨機(jī)分配患者接受 ADC (n = 365) 或研究者選擇的化療 (n = 367)。共同主要終點(diǎn)是 BICR 的 PFS 和 OS。結(jié)果顯示，研究組的中位 PFS 為 6.9 個(gè)月（95% CI，5.7-7.4），而對(duì)照組為 4.9 個(gè)月（95% CI，4.2-5.5）。6 個(gè)月的 PFS 率分別為 53.3% 和 38.5%，12 個(gè)月的 PFS 率分別為 25.5% 和 14.6%。

“用于癌癥治療的 ADC 開(kāi)發(fā)速度非常快；第一個(gè) ADC 早在 2000 年就被批準(zhǔn)了，” Drago博士說(shuō)。“每過(guò) 5 年，就有更多的 ADC 進(jìn)入我們的臨床；目前 FDA 批準(zhǔn)了十多種 ADC，其中一半以上是自 2020 年以來(lái)批準(zhǔn)的。另有 300 多種處于臨床前開(kāi)發(fā)研究。就為我們的患者提供多種治療選擇而言，這是一個(gè)非常好的消息。但與此同時(shí)，這將帶來(lái)一些復(fù)雜的問(wèn)題，例如我們?nèi)绾卧谂R床上選擇這些藥物、如何對(duì)它們進(jìn)行排序以及如何選擇哪些患者將受益？”