KRAS突變胰腺癌：又一靶向藥，獲FDA加速許可進入臨床

近日，FDA已授予IMM-1-104 快速通道資格，用于一線治療后病情進展的胰腺導管腺癌 (PDAC) 患者。在半年前的一次美國遠程會診中，美國專家就曾建議國內一名KRAS突變的晚期胰腺癌患者參與此臨床試驗，下面我們將詳細介紹FDA批準的這一藥物。

美國專家建議的臨床試驗

IMM-1-104 是一種具有高選擇性的第三代小分子MEK抑制劑，旨在實現泛RAS活性。 該藥物通過驅動深度循環抑制來調節MAPK通路的信號傳導動力學，能在剝奪腫瘤細胞快速生長所需的持續增殖信號轉導的同時，為健康細胞提供富有節律的、標準化的信號水平，選擇性地使影響癌細胞的程度大于健康細胞。

一項開放標簽、劑量探索和擴展 1/2a 期試驗目前正在評估 IMM-1-104 針對患有RAS突變或 RAS/MAPK 激活且已接受過治療的晚期或轉移性實體瘤患者，單一療法或與 FDA 批準的藥物聯合使用的安全性、耐受性、藥效學、藥代動力學和初步抗腫瘤活性。癌癥類型包括 PDAC、惡性皮膚黑色素瘤和非小細胞肺癌 (NSCLC)等。

該試驗對年齡在 18 歲或以上且具有符合 RECIST v1.1 標準的可測量疾病、ECOG 體能狀態為 0 或 1 以及足夠的器官功能的患者開放。在試驗的單一療法第1期中，將包括那些經組織學或細胞學證實具有RAS激活突變的局部晚期不可切除或轉移性實體瘤的患者。

該試驗的單一療法 2a 期部分將包括患有局部晚期不可切除或轉移性 PDAC、RAS突變黑色素瘤或RAS突變 NSCLC 的患者。在聯合治療組中，患者必須患有局部晚期、不可切除或轉移性或 PDAC。對于 1 期單藥治療組，所有患者必須接受至少一線全身標準治療。在 2a 期單藥治療組中患有 PDAC 的患者中，一線患者之前必須未接受過全身抗癌治療，而二線患者之前必須接受過不超過 1 次全身抗癌治療。此外，聯合治療組中的患者之前必須未接受過針對其晚期或轉移性疾病的全身抗癌治療。

試驗人數210人

患者被分為 3 組：

* A 組在 28 天的周期內單獨接受每日一次的 IMM-1-104。

* B 組僅包括PDAC患者，接受 IMM-1-104 聯合改良吉西他濱/白蛋白結合型紫杉醇治療，周期為 28 天。

* C 組僅包括PDAC患者，接受 IMM-1-104 聯合改良亞葉酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑 (FOLFIRINOX)，周期為 28 天。

在試驗的第一階段部分，主要終點包括出現不良反應的患者人數、出現劑量限制性毒性（DLT）的患者人數以及確定推薦的第二階段劑量（RP2D）。對于第 2a 階段，主要終點是總體緩解率。1/2a 期部分的次要終點包括 IMM-1-104 的 Cmax、Tmax 和血漿濃度時間曲線下面積，并且僅在該研究的 2a 期部分中，包括疾病控制率、緩解持續時間、具有里程碑意義的 3 個月和 6 個月生存期以及總生存期。先前 1 期部分的結果表明，接受 IMM-1-104 治療的患者中沒有 DLT，RP2D 確定為 240 mg 或 320 mg 每日一次。

1/2a 期研究旨在評估 IMM-1-104 在胰腺癌以及與 RAS 通路相關的許多其他腫瘤類型中的作用。FDA 的批準決定強調了開發有效、新穎的治療方法以改善 PDAC 患者健康結果的重要性，開發耐受性良好的口服藥物將改善這些患者的生活。

目前在美國該試驗仍招募中。