出國看病 特異性基因組變異有助靶點開發(fā)

臨床應(yīng)用上，基因變異在血液系統(tǒng)腫瘤中，目前依靠aCGH來檢測高分辨率，人們已經(jīng)認(rèn)識到常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，無法檢測的基因失衡。這些出國看病發(fā)現(xiàn)，證實了疾病機制與疾病預(yù)后是相關(guān)的。骨髓增生異常綜合征（MDS）中，發(fā)現(xiàn)的基因拷貝數(shù)變化說明了這一點。5號染色體長臂缺失的MDS患者，擁有更短的總生存率，microRNA基因缺失有可能通過單倍劑量不足現(xiàn)象，介導(dǎo)了5q染色體綜合征的產(chǎn)生。

出國看病后用aCGH對慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者，進行縱向隊列研究，檢測其基因改變，結(jié)果顯示在疾病進展過程及化療耐藥進展過程中，瘤細(xì)胞顯示出復(fù)雜的克隆演化。同樣，用aCGH技術(shù)可以對同一患者的克隆細(xì)胞群，進行基因組比對。

近的研究表明，淋巴結(jié)內(nèi)起源于同一克隆的多重亞克隆的出現(xiàn)，預(yù)示著成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤發(fā)生了克隆演化，在套細(xì)胞淋巴瘤中也是如此。在肉瘤的出國看病研究中，DNA拷貝數(shù)及基因突變譜的確立，讓我們發(fā)現(xiàn)了亞型特異性的基因組變異，并有助于治療靶點的開發(fā)。在未分化多形性肉瘤及平滑肌肉瘤中，用aCGH可檢測出預(yù)示預(yù)后不良的基因組信號。

同樣，由于基因表達(dá)特征與基因組復(fù)雜性有關(guān)，因此出國看病結(jié)合aCGH及表達(dá)譜分析法，可預(yù)測軟組織肉瘤是否會發(fā)生轉(zhuǎn)移。在實體瘤中，aCGH有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤特異的基因改變。在非小細(xì)胞癌中，用aCGH比較鱗狀細(xì)胞癌及腺癌的基因組，發(fā)現(xiàn)了特異性基因變異。例如，被稱為甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子TITFI，在腺癌中的應(yīng)用會發(fā)生擴增。而聚合酶M起始轉(zhuǎn)錄因子BRF2亞基，在鱗狀細(xì)胞癌中可發(fā)生原發(fā)性擴增。

這些，是使得細(xì)胞系能夠存活下來的癌基因的主要范例，DNA拷貝數(shù)變異的生物學(xué)效應(yīng)，不僅僅局限于單一基因。在一個多成分體系，諸如信號通路或蛋白復(fù)合物中，其中一個成分的基因變異，會影響整個復(fù)合物。出國看病后，復(fù)合物中單個成分的基因變異或許是一個低頻率事件，但不同患者可能發(fā)生不同成分的變異，從而使得蛋內(nèi)復(fù)合物發(fā)生破壞變得普遍。

雖然基因劑量改變是一個低頻率事件，但其卻是KEAP1-CUL3-RBX1復(fù)合體成分，及其NF-kB激活底物1KBKB破壞的重要遺傳學(xué)機制。在近期的一個出國看病非小細(xì)胞肺癌研究當(dāng)中，超過半數(shù)的研究結(jié)果顯示，一個或多個復(fù)合物成分發(fā)生了基因變異。