淋巴瘤治療 細(xì)胞代謝分解后轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗?/h2> 發(fā)布日期：2018-02-12

腫瘤抑制基因突變，例如在磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信號(hào)通路中，PTEN改變可活化傳導(dǎo)路徑中的關(guān)鍵介質(zhì)，絲氨酸/蘇氛酸蛋白激酶（AKT1）和乏氧誘導(dǎo)因子1（HIF1），這些改變反過來刺激促進(jìn)糖酵解的基因表達(dá)。淋巴瘤轉(zhuǎn)診治療機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，特別值得指出的是，AKT1可通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（GLUTs）表達(dá)，和憐酸化關(guān)鍵的糖酵解酶來刺激糖酵解。

活化的HIF1組合c-MYC原癌基因（MYC），同時(shí)也擴(kuò)增編碼GLUTs基因，及大多數(shù)糖酵解酶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，HIF1/MYC組合可活化丙酮酸脫氫酶（PDK），該酶可失活線粒體內(nèi)丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（PDH），并因而阻止了糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)。淋巴瘤轉(zhuǎn)診改變的結(jié)果是，腫瘤細(xì)胞內(nèi)由葡萄糖代謝產(chǎn)生的丙酮酸，在細(xì)胞內(nèi)后續(xù)代謝分解中大多數(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)槿樗帷Ｄ[瘤細(xì)胞隨后通過由HIF1引起的多種轉(zhuǎn)運(yùn)體，和酶的上調(diào)泵出糖酵解產(chǎn)生的過量乳酸鹽，和酸來維持正常的細(xì)胞內(nèi)pH（PHi）使細(xì)胞存活。

淋巴瘤轉(zhuǎn)診治療中，至少有三方面的因素，參與了細(xì)胞外基質(zhì)過多的酸的聚集。首先，單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白（MCTs）參與已知的氫質(zhì)子協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸。其次，過表達(dá)的Na+-H+交換泵（NHE1），也參與了氫離子移出細(xì)胞外。再次，過表達(dá)的碳酸酐酶（CA）異構(gòu)體9和12，作為兩種轉(zhuǎn)運(yùn)酶，有效地水合細(xì)胞內(nèi)的C02，并在細(xì)胞外基質(zhì)生成不能透過細(xì)胞膜的H+和HC03、所有這些變化使細(xì)胞外酸度增加，繼而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。

除了調(diào)高糖酵解來提供細(xì)胞增殖，淋巴瘤轉(zhuǎn)診所需的ATP，腫瘤細(xì)胞也通過改變其他代謝通路，來獲取快速合成大分子所需的其他構(gòu)成要素，如通過轉(zhuǎn)運(yùn)更多的營(yíng)養(yǎng)素，如氨基酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，或通過mTOR來促進(jìn)生物合成，mTOR是分子質(zhì)量為289kDa的絲/蘇氨酸蛋白激酶，且是PIKK（PI3K相關(guān)激酶）家族一員，是調(diào)控營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)人胞攝取和生物合成的關(guān)鍵酶。

mTOR通過兩種路徑發(fā)揮作用，首先，mTOR通過增加特定氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（AATS），促進(jìn)細(xì)胞攝取氨基酸。其次，活化的mTOR刺激了蛋白質(zhì)、脂質(zhì)生物合成、mRNA轉(zhuǎn)錄和核糖體合成的基因表達(dá)。例如，兩種與脂質(zhì)合成酶，脂肪酸合成酶（FAS）相關(guān)的關(guān)鍵酶和膽堿激酶（ChoIC），淋巴瘤轉(zhuǎn)診后，在細(xì)胞增殖中是分別由mTOR和HIFl來活化的。此外，MYC也可通過活化轉(zhuǎn)錄相關(guān)酶，來增加線粒體生成并提高線粒體功能。