出國就醫(yī) 激酶活性可調(diào)節(jié)突變水平

通常，種系突變?cè)谌祟悙盒阅[瘤中罕見，而其獲得性體細(xì)胞突變則較為常見。出國就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，激動(dòng)MEK的能力更強(qiáng)，BRAF及CRAF與RAS結(jié)合存在顯著不同，并受不同的自調(diào)控機(jī)制調(diào)節(jié)。在這3個(gè)RAF異構(gòu)體中，BRAF與腫瘤為相關(guān)，存在于7%的惡性腫瘤和約70%的黑色素瘤中。

多數(shù)突變出現(xiàn)在激酶結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致V600E替換，可使MAPK通路激活。BRAF體細(xì)胞突變，被發(fā)現(xiàn)存在于多種惡性疾病中，而ARAF及CRAF異常罕見。出國就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)了解到，盡管已有超過40種BRAF種系突變被發(fā)現(xiàn)，但并不包括具有惡性潛能的突變。因此，BRAF種系突變很少直接促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

出國就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，除激酶活性外，種系和體細(xì)胞氨基酸漂移，還可上調(diào)或下調(diào)突變BRAF的表達(dá)水平。BRAF抑制劑盡管對(duì)BRAF是主要的RAF異構(gòu)體，只有少數(shù)惡性腫瘤可直接由RAF驅(qū)動(dòng)發(fā)生。多數(shù)存在MAPK活性增強(qiáng)的腫瘤，并不攜帶RAF突變，如突變的結(jié)直腸癌。

因此，有必要評(píng)估不同RAF異構(gòu)體，在腫瘤發(fā)生中的作用。出國就醫(yī)領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中可特異性去除RAF異構(gòu)體，而在臨床中，許多治療性RAF抑制劑缺乏特異性。CRAF與BRAF形成異二聚體協(xié)同作用，使情況更為復(fù)雜。

出國就醫(yī)服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹到，RAF抑制劑索拉非尼，也可靶向其他與VEGF有關(guān)酪氨酸激酶，對(duì)攜帶MAF V600E突變的黑色素瘤患者無效。盡管初步結(jié)果良好，但隨機(jī)m期臨床研究，亦未證實(shí)索拉非尼聯(lián)合化療，可使上述患者獲益。