受體上調會影響抑制劑反應
發布日期：2018-04-25多年研究證實，一些導致耐藥的機制，還包括MAPK通路經旁路再激活，如胰島素生長因子受體-1（IGR-1R）/PI3K通路活化、PD-L1表達、Cydin D1表達增加、CRAF蛋白上調、由RNA異常剪切導致截短形式的BRAF蛋白、（Q61）突變、MflCl（Q56P、E203K、C121S或F129L）突變，及通過旁路機制激活ERK等。
約翰霍普金斯醫院轉診機構愛諾美康介紹到，通常COT（調控ERK1/ERK2通路的MAPKKK之一）活化，和受體酪氨酸激酶如PDGFR-3的上調，會影響BRAF抑制劑的臨床反應。此時需要ERK磷酸化水平減少，MEK抑制劑一MEK家族MEK1和MEK2RAS激活，導致RAF活化（ARAF、BRAF和CRAF），其次為MEK（MEK1A、MEK1A2），后至ERK（ERK1、ERK2）。
由于ERK是該通路后環，所以可調控大量蛋白，和MX2基因編碼的雙特異性激酶，可磷酸化其唯一已知底物ERK蛋白的酪氨酸，及蘇氨酸殘基。約翰霍普金斯醫院轉診機構了解到，MEK激酶活性可誘導增殖，并被發現與一些神經-心臟-面部-皮膚綜合征有關，但還未發現突變導致腫瘤發生，或對vemurafenib原發耐藥。
然而，近一例對vemurafenib獲得性耐藥的黑色素瘤患者，被發現攜帶C121S突變。該突變在vemurafenib治療前不存在，提示分子演進可參與vemurafenib耐藥。約翰霍普金斯醫院轉診機構愛諾美康介紹，在黑色素瘤中，臨床前模型及臨床研究，發現V600E突變與MEK抑制劑治療反應有關。
trametinib是強效的MEK1/MEK2特異性抑制劑，被批準用于未接受過BRAF抑制治療、攜帶V600￡或K600/C突變的進展期黑色素瘤患者。約翰霍普金斯醫院轉診領域發現，該批準基于DI期METRIC研究結果，共納入322例BRAF V600JE陽性進展期黑色素瘤患者，trametinib（2mg口服，每天）較化療（達卡巴嗪或紫杉醇）延長mPFS（4.8個月比1.5個月）和6個月生存率（81%比67%）。
約翰霍普金斯醫院轉診機構愛諾美康介紹到，由于在II期臨床研究中，觀察到trametinib在曾行BRAF抑制劑治療的患者中，療效甚微。因此，該DI期研究排除了此類患者，曾行化療或免疫治療的患者仍可入組。
