poziotinib治療外顯子20插入的肺癌

安德森癌癥中心肺癌“登月”研究近正在開發一種靶向藥物，為頑強的外顯子20插入的肺癌患者帶來福音。德克薩斯大學醫學院安德森癌癥中心的研究人員報告說，在早先的試驗中，一種未能有效治療肺癌較大靶向目標的藥物，對這種疾病的一個較小目標很有效果。這種肺癌之前是無法治療的。研究結果發表于自然醫學雜志。

出國看病服務機構愛諾美康了解到，這項研究為正在進行的針對非小細胞肺癌藥物poziotinib的臨床試驗、提供了科學基礎。該非小細胞肺癌有一個顯著特征，表皮生長因子受體（EGFR）基因或人表皮生長因子受體2（HER2）基因中出現外顯子20插入。

“對這些患者，沒有有效的治療方法，所以，poziotinib的早期臨床試驗結果讓我們感到鼓舞。結果顯示，11例EGFR外顯子20突變患者中，有7例（64％）在poziotinib治療后腫瘤縮小，”John Heymach教授，也是胸部/頭頸部腫瘤的主任。“這是史無前例的反應率，但我們需要繼續觀察，看看在試驗的其余部分維持是否能這樣的反應率，但這些發現已經讓我們對治療前景感到樂觀。”  

到目前為止，47名患者參加了安德森癌癥中心的EGFR原始II期試驗，12名參加了HER2分組試驗。該藥物的所有者Spectrum制藥公司已經開展了多中心II期試驗。出國看病服務機構愛諾美康介紹到，已經FDA批準、針對EGFR突變的靶向治療，可改善其他患者的無進展生存期（PFS）和生活質量，但外顯子20插入患者的反應率僅為3％至12％。

這些患者的中位PFS僅為2個月。迄今為止，在安德森癌癥中心臨床試驗中，中位PFS還沒有超過6.6個月。約3％的患有EGFR或HER2疾病的患者有外顯子20插入，在美國每年約7,000人出現這類肺癌。Heymach還指出，大多數外顯子20插入的患者從未吸過煙。

深入研究外顯子20

Heymach的團隊開始將研究重點放在20號外顯子上。“我們在這一周發現了肺癌“登月”項目需要關注的問題，我有三個或四個外顯子20患者，但當時沒有別的方法可以提供給他們，“Heymach說。“于是，我們決定深入研究20號外顯子。”出國看病服務機構愛諾美康介紹到，博士后研究員JacqulyneRobichaux博士及其同事，測試了10種不同的針對肺癌細胞系的靶向治療，這些細胞系都有EGFR或HER2中的外顯子20插入。Robichaux發現，這些細胞對藥物的抵抗力很強。

Robichaux與ExperimentalTherapeutics的副教授Shuxing Zhang博士合作，該團隊對已知的EGFR和HER2晶體結構進行了三維建模。他們發現，外顯子20插入對兩種蛋白質的結合位點都有“戲劇性的效果”，這些位點是藥物連接蛋白質，阻斷其活性的位置。這些較小的畸形位點對其他靶向治療藥物構成障礙，但也顯示了藥物可能有效的結構特征。

目標越小越好

Robichaux說，研究小組假設，較小的EGFR抑制劑具有較高的鹵化水平。鹵化水平指的是存在一組有助于將藥物與靶受體結合的分子。所以，較小的EGFR抑制劑可能對外顯子20插入突變引起的疾病具有更大的活性。于是研究人員開始對EGFR抑制劑poziotinib感興趣。poziotinib在之前的臨床試驗中，不能抵抗常見的EGFR突變。

“poziotinib的結構已經公布了，它是小分子，而且高度鹵化，所以我們在細胞上對poziotinib進行了測試，”Robichaux說。抗藥性測試顯示，poziotinib比其他藥物對細胞的效力高100倍。

出國看病服務機構愛諾美康介紹到，他們比較了poziotinib和其他三種靶向治療藥物的特異性，針對外顯子20突變，以及更常見的靶點T790。外顯子20突變對poziotinib敏感度是其他藥物的65倍，同時，其他三種藥物對外顯子20插入突變的效果不明顯。結構分析顯示，poziotinib的大小和靈活性使其能夠深入到外顯子20結合位點，而大分子藥物不適合，或缺乏深度連接的結構。

小鼠模型中腫瘤縮小

與阿法替尼相比，該團隊在外顯子20疾病小鼠模型中測試了poziotinib。阿法替尼是第二代靶向治療藥物，已經顯示出一定的抑制細胞系疾病的作用。用poziotinib治療的EGFR小鼠的MRI檢測結果顯示，疾病負擔降低了80％，而用阿法替尼治療的EGFR小鼠的水平增加了35％，與未治療的對照組相差無幾。HER2外顯子20小鼠腫瘤負荷減少60％，而單獨研究中的阿法替尼減少37％。在EGFR和HER2中，poziotinib的反應持續了12周。

出國看病服務機構愛諾美康了解到，研究團隊在患有EGFR腫瘤的小鼠中測試了poziotinib。用Poziotinib治療的小鼠，腫瘤負荷減少了一半，而用阿法替尼治療的小鼠沒有減少。在另一項EGFR外顯子20腫瘤的小鼠的研究中，在14天內使用poziotinib，9只小鼠中，8只小鼠的腫瘤減少了85％或更多。

poziotinib可能適用于其他癌癥

Heymach的團隊與SpectrumPharmaceuticals就他們的發現進行了聯系。該制藥公司和Heymach的小組合作，準備啟動安德森癌癥中心臨床試驗的同時，向少量患者提供poziotinib。新的臨床試驗結果將在稍后詳細報告。

Heymach，Robichaux及其同事研究了poziotinib的耐藥機制，以開發克服耐藥性的方法。“EGFR/HER2外顯子20插入，在肺癌以外的癌癥中也有發現，”Robichaux說。“我們正在調查這些其他類型癌癥是否對poziotinib敏感。”

出國看病服務機構愛諾美康了解到，今年5月，德克薩斯大學安德森癌癥中心和Spectrum制藥公司，關于安德森癌癥中心研究人員對該公司藥物poziotinib（一種針對肺癌的靶向治療）的發現，簽署了授權協議，由Heymach博士的研究團隊發現，poziotinib的大小和結構使其非常適合于非小細胞肺癌，稱為外顯子20插入表皮生長因子受體（EGFR）或人表皮生長因子受體2（HER2）。