丹娜法伯癌癥研究院：腦干腫瘤的CAR-T免疫治療

丹娜法伯/波士頓兒童癌癥和血液疾病中心的、近有一項新的研究，研究團隊由Carl Novina博士和MarkKieran博士。他們的治療方法稱為“小分子CAR T細胞療法”。研究人員說，CAR T免疫療法前景很光明。而他們的這種CAR T免疫療法可以治療一系列的癌癥-包括侵襲性大、通常致命的童年腦癌——彌漫性內在腦橋腦膠質瘤，或DIPG（腦干腫瘤）。CAR T免疫療法專門靶向腫瘤細胞，同時降低威脅生命的副作用（例如，脫靶毒性和細胞因子釋放綜合征）。

他們的計劃是優化CAR T細胞療法的能力，使用患者的自己的基因修飾T細胞，以對抗癌癥，更精準地殺死腫瘤細胞，而不會引發稱為細胞因子釋放綜合征，不會引發免疫應答“風暴”。而研究的關鍵成分是一種獨特的小分子，它能極大地增強了治療中腫瘤靶向組分的特異性。

T細胞圍繞癌細胞。圖片來自美國國立衛生研究院。

“當大量免疫細胞被激活，并開始釋放炎癥信號，在整個免疫系統中進一步發出警報時，就會發生細胞因子的‘風暴’”Kieran博士說。“在傳統的CAR T細胞療法的情況中，T細胞殺死腫瘤細胞靶點的能力，通過遺傳得到增強，所以可能會進一步加劇免疫風暴。”自美國食品和藥物管理局FDA2017年8月作出了歷史性決定，批準CAR T細胞療法KYMRIAH用于急性淋巴細胞白血病（ALL）治療。急性淋巴細胞白血病是常見的兒童癌癥，而CAR T細胞療法KYMRIAH是進入美國市場的第一個基因療法。從那之后，一批同類的療法就一直備受關注。

治療DIPG的、更安全的CAR T細胞療法？

YMRIAH由諾華制藥制造，患者通過丹娜法伯/波士頓兒童基因療法計劃獲得這種治療。KYMRIA的工作機制是，通過修改患者的免疫細胞，來靶向并破壞ALL細胞上的CD19蛋白質。研究人員試圖在其他類型的癌細胞表面發現類似的蛋白質，但是這樣的蛋白質很難找到。“很少有腫瘤細胞有獨特的表面標記，就像ALL細胞上的CD19蛋白，”Novina博士說。“通常，正常細胞具有與腫瘤細胞相似的表面標記，所以很難在攻擊癌細胞的同時，不殺死健康細胞，而且不引發威脅生命的免疫應答。”

出國看病服務機構愛諾美康了解到，對于在兒童腦干中發現的DIPG這樣的癌癥，免疫風暴反應本身就可能是致命的。例如近，在加利福尼亞有一項針對DIPG的CAR T免疫治療，在小鼠中進行測試，能夠清除大部分DIPG細胞，但是在一些動物模型身上，導致“非常危險的腦腫脹”。盡管該療法將進入人體臨床試驗階段，但它對人類是否安全，研究人員尚不清楚。“每當談到腦腫瘤時，這種炎癥反應的影響可能很大。因為發生在腦部，在頭骨內，炎癥反應就變得更加危險，”Kieran說。

CAR T免疫療法的未來路線

所以Novina博士和Kieran博士想出了解決這個問題的方法，并開始使用小鼠模型，將愿景變為現實。他們計劃利用某些更常見于癌細胞的細胞表面標記物，來治療DIPG和其他癌癥。首先，他們將使用一種腫瘤靶向系統，該系統由小型人造分子構建，附著于抗體，能夠進入人體，并鎖定目標細胞表面標記物。

正常情況下，身體的非癌細胞會攝入這些分子，而腫瘤細胞比正常細胞更可能將這些“裝飾物”暴露在其細胞表面上。同時，專門準備的CAR T細胞將在實驗室準備就緒，目標是人造小分子。進入人體內之后，CAR T細胞就會發現小分子，并開始攻擊表面存在小分子的細胞。而腫瘤細胞的表面就有這類小分子，于是成為CAR T細胞攻擊的對象。

“重要的是，人體自身的免疫系統也將學會攻擊表面有這些小分子的細胞，使癌細胞腹背受敵”Novina博士說。Novina博士的首要任務是對小分子靶向系統做些微調。他打算與丹娜法伯 /波士頓兒童實驗室專門從事肉瘤小鼠模型的AllisonO'Neill博士合作。

然后，研究團隊將繼續使用DIPG小鼠模型，目標仍是大腦中的癌癥腫瘤靶點。“我們的研究不僅僅是為DIPG提供一種CAR T免疫療法，而是通過解決具挑戰性的兒童癌癥問題，然后制定靶向小分子CAR T免疫療法，治療無數其他種類的小兒和成人癌癥。”Novina博士說。