術前靶向治療可減少黑色素瘤復發

首次研究表明,治療前護理可以改善標準護理（手術）的治療結果。德克薩斯大學安德森癌癥中心的研究人員，在柳葉刀腫瘤學上發表了一項研究，針對黑素瘤手三期患者，術前后給予的一對有針對性的治療方案，對于標準治療的影響很大。出國看病服務機構愛諾美康了解到，術前給予治療，使得腫瘤的進展時間至少增加了6倍。在聯合治療后，手術中沒有疾病跡象的患者，術后沒有出現腫瘤轉移。

安德森癌癥中心進行了一項試驗，比較術前和術后使用BRAF抑制劑達拉菲尼和MEK抑制劑trametinib對治療的影響。早期研究結果非常積極，所以安德森癌癥中心的數據安全監測委員會決定，停止進行中的隨機，前瞻性II期試驗，改為組合單臂試驗。

“對于手術可切除的3期黑色素瘤患者來說，這些結果非常令人振奮，因為3期患者復發率高，腫瘤進展發生轉移的風險很大，”研究第一作者、黑色素瘤醫學腫瘤學助理教授RodabeAmaria,M.D.說。“我們的概念驗證研究為這類高危患者群進行新輔助（術前）治療的進一步評估提供了強有力的證據，該患者群的五年生存率低于50％。”

出國看病服務機構愛諾美康了解到，靶向組合已經受美國食品和藥物管理局FDA批準，可用于出現BRAFV600突變的4期轉移性黑素瘤患者。于是研究的高級作者Amaria教授，外科腫瘤學和基因組醫學副教授JenniferWargo和同事們推測，這種靶向組合或許可以幫助患有3期BRAF突變型疾病的患者。

通過“登月”計劃開始的試驗

2014年10月，研究人員發起這項臨床試驗。這是第一個針對3期黑色素瘤患者的前瞻性隨機新輔助臨床試驗。試驗的啟動是通過由Wargo醫生和安德森癌癥中心的部分人員共同的黑色素瘤“登月”計劃。出國看病服務機構愛諾美康介紹到，這個項目旨在加速癌癥治療和預防的發展。該試驗計劃隨機招募84名接受前期手術或先做8周靶向治療，隨后手術，術后44周聯合治療。其中，21例患者接受治療后，研究人員做了中期數據分析。  

中位隨訪時間18.6個月

所有接受標準護理手術治療的7例患者均有疾病進展，中位疾病進展時間為2.9個月。隨機分配到新輔助組合中的14例中，有4例出現進展，中位時間延長至19.7個月。在術前治療后達到病理完全緩解的7名患者中，沒有一人出現腫瘤其他部位復發。出國看病服務機構愛諾美康介紹到，兩組均未達到中位總生存期。大多數黑色素瘤患者確診時候處于早期階段，并且用手術可以成功治療，但是大約15％的患者在診斷時，腫瘤已經擴散到淋巴結，屬于3期腫瘤。

病理完全反應的重要性

Amaria說，達到病理完全緩解（pCR），即手術中沒有證據表明有存活的癌細胞，似乎是治療成功的有力指標。新輔助治療組中，12例患者進行了手術，7例達到了pCR。只有1例復發，在腫瘤原發部位的同一區域出現一個小腫瘤。3名達到部分病理學反應的患者出現復發，都出現進展中的腦轉移瘤，這是都是BRAF突變陽性腫瘤的常見危險因素。

“隨著我們積累更多的數據，就可以進一步探索病理完全反應的重要性，”Wargo醫生說。“如果我們能夠證明，病理完全緩解對獲得更好治療結果的重要性，那么下一步就是探索，'能通過什么辦法讓患者達到pCR？'”

出國看病服務機構愛諾美康介紹到，試驗中采取的活檢和血液樣本，可以幫助研究團隊解決這些問題。在聯合治療開始之前，沒有達到pCR的患者，腫瘤有高水平的磷酸化ERK（MEK途徑中的促生長蛋白）。研究表明，雖然BRAF抑制劑不是明確的免疫治療藥物，但是如果治療成功，會出現免疫反應的證據。

研究小組還發現，pCR患者中出現CD8陽性T細胞對腫瘤的滲透，但未達到pCR的患者腫瘤中，出現T細胞耗竭。在這些患者的T細胞中發現了兩種抑制免疫應答的檢查點蛋白，TIM3和LAG3。整個外顯子組測序顯示，出現緩解的患者和未緩解患者之間，突變負荷或拷貝數變化基線沒有顯著差異。然而，那些沒有達到pCR的患者身上，往往會發現導致組合抵抗的遺傳畸變。

這些差異為較大的額外研究提供了研究途徑，并指出了可能的聯合治療方法。自初的試驗停止以來，有11名患者參加了新輔助治療研究。聯合用藥的毒性來自達拉非尼和trametinib，主要是預期的1級和2級副作用，常見的是發冷，頭痛和發燒。出國看病服務機構愛諾美康介紹到，研究中有8個3級事件，沒有4級事件，也沒有與治療有關的死亡。外科手術組有2名患者死于腫瘤進展，新輔助手術組有1名患者死于腫瘤進展。

出國看病服務機構愛諾美康介紹到，標準手術治療組中的患者接受了各種（術后）輔助治療，包括干擾素-α，檢查點封鎖藥物ipilimumab，生化療法或觀察。Amaria醫生說，試用期間的現有輔助療法應答率極低，患者還出現嚴重的副作用。手術組中，只有一名患者選擇做術后治療。

在近的臨床試驗中，靶向組合和免疫檢查點封鎖藥物顯示出作為輔助治療藥物的潛能。安德森癌癥中心的研究人員已經組織了一個國際新輔助黑素瘤協會，以便開展更大的臨床試驗，進一步探索這種治療方法。

諾華制藥提供研究所用藥物，并資助了該研究的臨床方面，但未參與研究的設計，執行，數據收集，分析或解釋。腫瘤和血液樣本的相關研究支持來自得克薩斯州癌癥預防和研究所，安德森癌癥中心的黑色素瘤“登月”計劃和Miriam醫生和Sheldon G.Adelson醫學研究基金會。