丹娜法伯癌癥研究院 靶向藥物對正常組織的影響

對于類固醇激素受體及家族成員，它們可以作為配體依賴性的轉錄因子，原因是在RA的細胞分化中，能直到關鍵性的效應作用。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構愛諾美康了解到，其野生型受體與靶基因中的RARE結合，可作為RAR-RXR的異源二聚體，當RA不存在時，受體與HDAC還能共同抑制復合物的結合。

丹娜法伯癌癥研究院轉診領域發現，通過組蛋白脫乙酰化，和隨后的染色質緊縮情況，能產生沉默的靶基因。而與RA結合后，其受體會經過構象改變，并從HDAC的抑制復合物中解離，以產生活化劑誘導及靶基因轉錄。通過這種過程，可能形成組合分子并促進分化。

由于致癌融合蛋白中含有RARcx受體，所以與DNA結合后，能形成配體結合結構域。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構介紹，在某些特定環境中，它還能對HDAC產生更高親和力，并且在生理濃度RA的作用下不會解離。此外，融合蛋白形成同源二聚體的能力，對于疾病的發展也是必需的。

通過阻斷野生型RAR-RXR異源二聚體，或通過募集新的共抑制子，可以讓分子以負顯性的方式起作用。丹娜法伯癌癥研究院轉診機構愛諾美康獲悉，針對融合蛋白中的PML蛋白，也能起到相關正常的作用，且與某種細胞共同調節后，p53還能形成一種促凋亡蛋白。

因此，研究認為PML-RAR的致癌作用，包括了阻斷分化和誘導APL細胞的自我更新。丹娜法伯癌癥研究院轉診領域表明，考慮到靶向癌癥干細胞藥物的副作用，這些藥物可能會破壞正常細胞，所以對于有些組織而言，細胞的特異性變化是不能接受的。