新藥RMC-4630延緩某些“無藥可治”腫瘤的惡化

高達50%的癌癥病例（包括各種組織的癌癥），都涉及正常細胞生長信號通路缺陷。目前為止，這些缺陷阻礙了大多數針對靶向治療的嘗試，導致研究人員認為某些腫瘤是“無藥可治”的。日前，加州大學舊金山分校和雷德伍德市分校的研究者已經確定了一種新的治療策略：從外部生長信號中去掉完整的RAS/MAP激酶（MAPK）信號通路，治療一些難治性癌癥。

該研究結果于2018年8月13日發表于《自然細胞生物學》上，研究人員發現Revolution Medicines的一種實驗化合物RMC-4630能夠干擾RAS/MAPK通路的啟動，并顯著減慢了肺部、皮膚、結腸和胰腺等部位癌癥細胞株和肺癌的動物模型的癌癥增長。基于這些結果，RevolutionMedicines公司希望盡快將該方法推進臨床患者試驗階段，專利藥物候選名為RMC-4630.

“RAS/MAPK是癌癥重要的信號通路之一，但目前為止大多數針對靶向藥物的嘗試都以失敗告終，導致一些人稱之為癌癥治療的‘圣杯’”，研究資深作者TreverBivona（博士，醫學博士，加州大學舊金山分校臨床腫瘤學家）說,“有史以來第一次，我們認為找到了一個通用的對抗RAS/MAPK驅動的部分癌癥的方法?！?/p>

RAS/MAPK通路（也稱MAPK/ERK通路）在正常細胞生長和分裂過程中起著關鍵作用，通過蛋白質與蛋白質相互作用級聯起作用。它從細胞外側的一個“上游”生長信號開始，結合細胞表面的受體蛋白，激活細胞內的RAS蛋白，進而觸發一系列的反應（RAS召集RAF，RAF激活MEK，MEK激活MAPK），終會引導細胞核中很多“下游”細胞生長促進基因的表達。

級聯中涉及的某種蛋白或某個蛋白質聯合可能會使細胞生長失控，導致形成腫瘤。然而，大多數開發針對RAS/MAPK通路個體缺陷的藥物或阻斷其下游效應的嘗試都失敗了，有些是因為受影響蛋白質的藥理學使它們難以用藥，還有些是因為患者的癌癥能夠快速形成對RAS/MAPK通路替代臂治療的抗藥性。

Bivona表示，有研究已經顯示潛在療法的新開端。科學家們一直認為，癌癥相關的RAS/MAPK缺陷是涉及通路的一種蛋白質在其促生長位置被阻塞，使得細胞不再對正常的生長信號作出反應，并被鎖定在不斷生長的模式中。但新研究顯示，一些與癌癥相關的突變只是使相關蛋白對正常生長信號過敏，本質上是使RAS/MAPK信號通路的體積整體增大。Bivona等人推測，在由這種突變驅動的癌癥中，阻斷源頭的上游生長信號可以阻止癌癥的生長。

Bivona和同事們現在已經測試了這一假說，證明通過一種酶和SHP2支架分子靶向的新型實驗化合物RMC-4550抑制RAS/MAPK信號傳導，可以減緩多種癌癥的生長。

研究小組發現，SHP2在允許細胞表面的受體蛋白激活RAS中起關鍵作用，并且RMC-4550能有效地將整個RAS/MAPK通路與正常的外部生長信號分離。隨后他們在幾十個癌細胞系上測試該化合物，這些細胞系的突變被認為是依賴于上游生長信號的，包括所謂的3級BRAF突變（KRAS突變的一種），以及腫瘤抑制基因NF1丟失的突變。實驗發現RMC-4550能夠通過上述突變抑制多種亞型的肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌和胰腺癌細胞的生長，在某些情況下直接殺死癌細胞。

研究人員還在小鼠體內生長的人腫瘤樣品上測試了該化合物，這是先進的臨床技術，叫做人源性腫瘤組織異種移植（PDX）。在五種不同的非小細胞肺癌的PDX模型中，每種都包含上述三類SHP2敏感突變之一，研究人員發現RMC-4550能阻斷腫瘤生長或導致腫瘤縮小，同時對動物造成的副作用更小。

Bivona表示：“我們能夠證明這種化合物成功的抑制了嚙齒動物模型中的RAS通路，不僅減慢了腫瘤的生長，在某些情況下還可以導致腫瘤消退，在動物身上的副作用更小。這個結果令我十分激動，因為該藥物不僅能阻止細胞生長還可以殺死癌細胞?！?/p>

和其他臨床前研究一樣，該藥物也要參加人類安全性和有效性實驗，RevolutionMedicine計劃今年下半年啟動該試驗，使用一種為患者設計的獨特小分子抑制劑，名為RMC-4630。

Bivona表示：“能夠阻斷SHP2有很廣泛的含義，可能適用于比本研究更多類型的癌癥。幾乎所有我能想到的癌基因都通過某種途徑激活了這個通路，而且這些癌癥的大多數還沒有靶向療法，或者對可用的靶向療法產生耐藥性。”

該工作由RevolutionMedicine、美國國立衛生研究院/國家癌癥研究所、PewTrust和StewartFoundation聯合支持。