生物標(biāo)志物測試有望改進(jìn)黑色素瘤免疫療法
發(fā)布日期：2018-08-31丹娜法伯/布列根和婦女癌癥中心（DF/BWCC）的科學(xué)家，已經(jīng)確定了黑色素瘤的一些生物標(biāo)志物有助于確定免疫療法，以更大限度地服務(wù)患者，同時(shí)降低嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
“通過觀察黑色素瘤是如何逃脫免疫檢測的，我們可以識(shí)別出適合僅服用單一藥物的患者。對(duì)于這些患者來說，只用一種藥物的療效不受影響，而副作用會(huì)大大減小。”Scott Rodig醫(yī)生說。該報(bào)告的第一作者ScottRodig醫(yī)生是腫瘤學(xué)博士、醫(yī)學(xué)博士，也是DF/BWCC的病理學(xué)家。丹娜法伯黑色素瘤治療中心主任、醫(yī)學(xué)博士F. Stephen Hodi，是該報(bào)告的高級(jí)作者。
雖然這些生物標(biāo)志物的實(shí)用性，仍有待臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，但這篇發(fā)表于《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的報(bào)告表明，目前通用的聯(lián)用兩類的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的做法，并不適用于所有晚期黑色素瘤患者。因?yàn)橛械暮谒亓瞿[瘤的免疫成分，可能導(dǎo)致它們對(duì)一類免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有抗性。
Scott Rodig，醫(yī)學(xué)博士，博士和F.Stephen Hodi，醫(yī)學(xué)博士
例如該研究顯示，普利姆瑪（ipilimumab）對(duì)于缺乏MHC I類分子（一種免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞所需的蛋白質(zhì)）的腫瘤細(xì)胞基本無效。普利姆瑪是一種阻斷CTLA-4檢查點(diǎn)的免疫制劑，但可能產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。生物標(biāo)志物測試可能提前識(shí)別此類患者，從而避免不必要的用藥。
一般而言，同時(shí)阻斷CTLA-4檢查點(diǎn)和PD-1（或PD-L1）檢查點(diǎn)的藥物，對(duì)晚期黑色素瘤患者會(huì)起到更好的結(jié)果。Hodi醫(yī)生說，至少50％的患者接受這種聯(lián)合治療后腫瘤會(huì)縮小，有的療效也很持久。但是約50％的患者聯(lián)用這兩種藥后，會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如腹瀉、皮疹、肝炎及胰腺炎。
這項(xiàng)新研究的靈感，來自近期丹娜法伯血液腫瘤科主任，醫(yī)學(xué)博士Margaret Shipp領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究。那個(gè)研究表明，霍奇金淋巴瘤經(jīng)常通過清除一般細(xì)胞都有的MHC I類分子來逃脫免疫檢測，而MHC-I類分子對(duì)于檢測癌細(xì)胞來說至關(guān)重要。
新研究的作者推測黑色素瘤中可能出現(xiàn)類似情況。他們發(fā)現(xiàn)未治療的黑色素瘤中，MHC I類分子的常部分或完全喪失。這些患者對(duì)普利姆瑪（ipilimumab，阻斷CTLA-4檢查點(diǎn)的藥物）的治療反應(yīng)較差，因?yàn)闆]有MHC I類分子，免疫系統(tǒng)就不會(huì)將黑色素瘤細(xì)胞識(shí)別為異常細(xì)胞。
“CTLA-4對(duì)MHCI類分子的部分丟失非常敏感。”Rodig醫(yī)生說，于是黑色素瘤對(duì)普利姆瑪（ipilimumab）具有高度抗性，腫瘤繼續(xù)增長。這些發(fā)現(xiàn)可以解釋為什么單用普利姆瑪（ipilimumab）對(duì)大多數(shù)黑色素瘤患者都沒有療效。
然而，研究人員觀察到其他類型的檢查點(diǎn)抑制劑，如納武單抗（nivolumab，一種PD-1抑制劑）的療效，并未因黑素瘤細(xì)胞中MHC I類分子的喪失而受損。這是因?yàn)榘┘?xì)胞對(duì)這些藥物的反應(yīng)會(huì)激活干擾素-γ（一種免疫物質(zhì)），這反過來又會(huì)激活MHC I類依賴性和MHC I類非依賴性的免疫途徑，從而促進(jìn)抗腫瘤活性，即使MHC I類分子水平被腫瘤細(xì)胞降低也不影響。
事實(shí)上，臨床試驗(yàn)顯示，單用納武單抗（nivolumab）或聯(lián)用納武單抗（nivolumab）和普利姆瑪（ipilimumab）對(duì)治療前干擾素-γ水平較高的患者療效更好，但單獨(dú)使用普利姆瑪（ipilimumab）治療時(shí)療效不佳，研究人員表示，希望后續(xù)臨床試驗(yàn)可以驗(yàn)證根據(jù)基于腫瘤的生物標(biāo)志物檢測結(jié)果來確定治療方案的思路。
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