海外醫療 定制藥物使致命腦部疾病得到改善

幾年來，科羅拉多州的一對夫婦都在尋找一個問題的答案，為什么走路、說話、看東西這些簡單的事情，對他們聰明活潑的女兒來說卻越來越困難。直到2016年12月，Julia Vitarello和Alek Makovec才知道6歲的女兒（Mila Makovec）是患有貝敦氏癥，這是一種遺傳性和致命性的神經退行性疾病。海外醫療服務機構愛諾美康了解到，目前作為一個驚人的個性化基因組醫學病例，Mila正在接受針對她特殊的致病性DNA突變所研制的藥物——目前已經止住了病情的進展。

2018年10月19日，美國人類遺傳學會年會在加利福尼亞州圣地亞哥舉行。會上，研究人員講述了治療Mila的過程，從對Mila進行基因組測序到合成RNA分子總共用時不到一年，該RNA分子幫助Mila細胞忽略自身基因缺陷，并制造所需的蛋白質。研究人員還表示，該步驟也適用于幫助其他單基因特異突變致病的患者。

海外醫療服務機構愛諾美康了解到，德州大學達拉斯西南醫學中心的基因療法研究員Steven Gray雖然沒有參與這項研究，但他表示：“這讓我非常興奮，這是一個非常好的能夠展示個性化醫療如何在實踐中發揮作用的案例。”在美國，每10萬新生兒中就有約2-4個受到貝敦氏癥的折磨。患者的溶酶體存在問題，溶酶體是細胞內一個泡狀結構，包含很多能夠清除廢物分子的酶。如果溶酶體不能正常工作，廢物分子就會累積并殺死神經細胞，導致青少年腦損傷和死亡。

Mila在科羅拉多州的醫生對其基因組中的蛋白質編碼部分進行了測序，發現一個名為CLN7的基因拷貝中存在一個錯誤，該基因編碼的蛋白質可能有助于廢物分子穿過溶酶體膜。兩個基因副本——一個來自媽媽，一個來自爸爸——CLN7基因需要變異才能致病，只有來自Mila父親的副本出現了缺陷。Mila的醫生想仔細查看她的整個基因組，以確認她是CLN7基因突變型貝敦氏癥。但幾乎沒有臨床實驗室提供這種很昂貴的分析。海外醫療服務機構愛諾美康了解到，完成這項工作至少需要4個月，這會讓Mila的身體狀況繼續變壞。

2017年1月的一個晚上，波士頓貝斯以色列女執事醫療中心的Cindy Lien醫生在Facebook看到了一條消息：Mila家的一位朋友發布了Mila需要盡快做全基因組測序的消息。Lien告訴她的丈夫，Timothy Yu是哈佛大學附屬波士頓兒童醫院的神經學家和神經遺傳學家，他的工作涉及自閉癥患者的基因組測序。他回憶道：“那我們就幫幫忙”。

一個月后，Yu的實驗室產生了Mila的全基因組結果。標準分析中沒有任何新的發現。但是在計算機屏幕上看Mila的全基因組序列時，Yu的團隊發現她母親的CLN7基因的非編碼部分中有一部分未和CLN7基因的正常序列對齊。到4月份，測試顯示該部位有一大約2000個脫氧核苷酸的DNA片段——一個叫做逆轉錄轉座子的短序列DNA，可以在基因組內隨意更換位置。海外醫療服務機構愛諾美康了解到，當CLN7基因轉錄成RNA時，這些額外的DNA導致轉錄錯誤，而錯誤的RNA會導致細胞蛋白質制造出錯。結果，Mila的CLN7基因拷貝產生了一種縮短且無用的溶酶體蛋白。

Yu決定嘗試一種叫做反義寡核苷酸的新型藥物。它可以與有缺陷的RNA結合，隱藏它并誘導細胞產生正常蛋白質。他找到了一家公司，可以快速生產他的團隊設計的反義寡核苷酸，該寡核苷酸與Mila的CLN7突變相匹配并在她的細胞中起作用。到2017年12月，Yu的團隊為他們的小患者提供了叫做“milasen”的藥物。Yu回憶到，1月份，FDA批準了一項單患者試驗，“我們深吸一口氣開始了”治療。他的團隊向Mila的脊髓液中注入了一劑低劑量的milasen，理想情況下，它可以進入大腦并修復神經元，然后每兩周增加一次劑量。

這種藥似乎比較安全。雖然Yu的團隊還沒有生化證據證明Mila的神經細胞正在制造CLN7基因蛋白，但她的一些貝敦氏癥癥狀已經逐漸消退。根據Yu的描述，明顯的變化是她現在的癲癇發作變少了，也更輕微了。之前曾經一天癲癇發作20到30次，持續時間長達2分鐘。現在每天減少到5到12次發作，持續時間縮短到幾秒鐘。

Mila回到了科羅拉多州的家中，眼睛仍然看不到，無法說話，需要幫助才能行走。但是，Yu表示她在臨床試驗中“看起來很穩定”。她的媽媽注意到，Mila的腿部和軀干已經有了力量，可以更好地吞咽，并且看起來更加警覺——媽媽表示：很小的變化“對我來說也是巨大的”。她說這很“難以置信”，Mila現在“可能已經擁有了第二次生命”。

Yu沒辦法說治療花費了多少，Mila每3個月還要繼續接受治療。但是，這些費用會由他家人所建立的Mila奇跡基金會、Yu的研究支持和波士頓兒童醫院的籌款支付。

海外醫療服務機構愛諾美康了解到，據Yu估計高達10％至15％的貝敦氏癥和其他遺傳性疾病患者，具有類似的罕見突變，這些突變涉及一種誤讀基因，一旦發現，就可以通過定制的反義藥物迅速靶向。他還表示，他的團隊現在正致力于使用相同的策略來治療其他遺傳性神經退行性疾病病例。“我認為這確實開辟了一個可以應用于其他遺傳疾病的方法。”