安德森癌癥中心：黑色素瘤劫持免疫信號對抗免疫治療

Cell:黑色素瘤劫持重要免疫信號途徑對抗免疫治療

9月28日，來自美國MD安德森癌癥中心的研究人員在國際學術期刊Cell上發表了一項新研究進展，他們發現黑色素瘤能夠利用一個重要的免疫應答途徑中的基因突變抵抗免疫治療藥物ipilimumab。

IFNγ是一個能夠激活免疫應答的細胞因子，除此之外IFNγ還可以通過結合細胞表面的受體直接攻擊腫瘤細胞，引發一系列分子事件抑制細胞生長促進腫瘤細胞死亡。研究人員表示，IFNγ這種直接的細胞殺傷作用可能受到了腫瘤細胞基因突變的阻斷。

之前有研究表明ipilimumab治療會導致Τ細胞合成的IFNγ增加，因此研究人員認為腫瘤細胞在IFNγ信號途徑上出現缺陷可能導致抵抗ipilimumab治療。

他們首先對16名接受ipilimumab治療的黑色素瘤病人進行了全外顯子測序數據分析。16名病人中只有4人應答ipilimumab治療，另外12人不應答。在不應答治療者的腫瘤中共發現184個基因突變，其中142個為基因拷貝數變異，42個為單核苷酸變異，而在應答治療者的腫瘤中只發現了4個基因突變。分析表明不應答治療者在腫瘤的IFNγ信號途徑上平均存在15.33個基因突變，基因拷貝數的變異為顯著。

12個不應答治療者中有9人存在基因拷貝數的改變，其中一些基因的變異為顯著，包括IFNγ的兩個受體IFNGR1和IFNGR2以及兩個重要的下游基因IRF-1和JAK2出現基因缺失。這條通路上兩個已知的抑制因子SOCS1和PIAS4出現了基因擴增的情況。

對The Cancer Genome Atlas數據庫中367名黑色素瘤病人的生存數據進行分析表明存在基因拷貝數變異的病人生存時間更短，相比于不存在突變的病人短了大約8個月。

研究人員在一個對IFNγ攻擊比較敏感的黑色素瘤細胞系中敲除IFNGR1，結果發現腫瘤細胞在存在IFNγ的情況下也可以生長。他們又將相同的細胞系移植到小鼠體內，并用ipilimumab進行治療，24只存在正常IFNγ受體的小鼠中只有4只發展為癌癥，而移植了敲除IFNGR1的細胞系的25只小鼠中有12只發展為腫瘤。

所有未接受治療的小鼠都死于腫瘤生長，80%接受了ipilimumab治療并存在正常受體的小鼠存活下來，接受了治療但受體表達被抑制的小鼠只有一半存活下來。

研究人員表示他們希望找到聯合治療策略克服IFNγ信號途徑中一些關鍵的缺失，“我們希望能夠刺激免疫系統產生其他細胞因子，治療IFNγ信號途徑發生損傷的腫瘤。”作者Padmanee Sharma這樣表示。

本文轉載自（生物谷）關鍵詞：安德森癌癥中心，黑色素瘤