淋巴瘤治療的藥物劑量如何有效分配

適應性設計的使用，要以調整試驗設計為目的，對不斷累積的試驗數據進行定期或持續的監察。而調整的依據在于，試驗數據能否揭示未知檢驗假設，這些可能出現的調整包括提前結束試驗、限制入組標準、增加試驗研究中心、當試驗結論不明確時增加樣本量，舍去劣效組以及增加試驗組等。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，而所有這些可能出現的調整，則都依賴于已觀察到的試驗數據。

同時，適應性設計還包括根據累積試驗數據，對分組進行不均衡的適應性調整，例如對于能夠更好反映檢驗，假設信息或療效較好的試驗組，我們可以增大其樣本量比例。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，適應性調整不僅僅局限于、利用本試驗進行過程中所觀察到的數據，其他正在進行臨床試驗所報道的信息，亦可加以利用。

淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，貝葉斯方法的應用，使這些信息的利用更加方便，例如采用貝葉斯層次模型。適應性設計已越來越多的應用于腫瘤藥物臨床試驗中，這不僅是應用于制藥企業所申辦的臨床試驗，而且也更多的應用于一般的腫瘤臨床試驗。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，通常腫瘤藥物I期臨床試驗的目的，是確定更大耐受劑量（MTD），更常用的I期臨床試驗設計方法是3+3設計，及其一系列變形。

其主要思想為先人組3例患者，若3個患者中沒有人經歷毒性事件，則增加一個劑量水平再入組3例患者；若3個患者中有2?3例經歷了毒性事件，則以目前劑量低一級的劑量水平作為MTD；若3個患者中有1例經歷了毒性事件，則在該劑量水平上再納入3例患者。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，如果6個患者中2~3例經歷了毒性事件，則也以目前劑量低一級的劑量水平作為MTD。

這種試驗設計方法是適應性的，但其所做的調整是非常粗糙的，它傾向于將患者分到較低的劑量水平，并選擇到無效的MTD，而且它會忽視試驗中，可供利用的重要信息。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，特別是該設計中劑量分配，并沒有以充分的統計推斷為基礎。I期臨床試驗設計的另外—種思路，還可以采用貝葉斯方法，即由Quigley等所提出的持續再評價方法，它以假定劑量和毒性之間，存在某一特定的函數關系為基礎的。

淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，它是將患者分配到，與已指定目標毒性更為接近的劑量組，而接近程度則是根據該時間點，所累積數據所計算得到的貝葉斯后驗概率，因此CRM設計是以充分的統計推斷為基礎的。與3+3設計相比，CRM設計可以更為有效的找到MTD，它也是在MDACC進行I期臨床試驗應用的標準設計。

但是，CRM設計本身也是相當粗糙的，也需要在多個方面進行改進。其中一個方面的改進是根據忽略試驗中，任何信息都是錯誤的這一基本原則。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，I期臨床試驗中同樣會積累一些藥物的有效性信息，雖然這些信息非常的有限，特別是對建立劑量效應關系而言。但是至少在剛進入II期臨床試驗的某一特定劑量水平上，可以利用藥物在該劑量水平I期臨床試驗中的有效性信息。

這一觀點促進了I/D期臨床試驗無縫連接設計的應用，這種設計可以同時考察藥物的有效性和安全性，或者在重點關注藥物的毒性之后，繼而轉向有效性的評價。這一方法無論從縮短試驗時間還是節省患者資源方面考慮，都是非常高效的。淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，在3+3和CRM設計中，研究者需要暫停患者入組以等待藥物的毒性信息，而這種暫停是非常低效率的，而且會導致邏輯問題。

淋巴瘤治療轉診服務機構愛諾美康了解到，臨床試驗應當是在發生安全性問題的時候，暫停或者終止，而不是由于試驗設計的原因。而且在積累試驗患者的毒性信息時，很少會有某一不可思議的劑量水平，是下一個患者必須要入組的，而且每一個劑量水平，潛在都是可以提供有用信息的。