結(jié)腸癌治療時如何增加受體藥物的活性

國外，根據(jù)對動物進行的一系列結(jié)構(gòu)活性研究和毒性反應(yīng)研究，通常會對氫葉酸類似物等，選作進一步臨床試驗，有證據(jù)表明它在結(jié)腸癌中，顯不出臨床活性。雷替曲基主要靶定TS，也是DHFR和GARFT的強效抑制物。

結(jié)腸癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機構(gòu)愛諾美康了解到，有趣的是，雷替曲塞比甲氨蝶呤更具有前體藥物的特點，因為多聚谷氨酸化可以增加藥物的細胞毒性；在一項I期臨床試驗中，18例兒童患者中觀察到藥物的活性。而在m期臨床試驗中，成年患者中，卻觀察到了藥物對結(jié)腸癌的活性。

雷替曲塞已經(jīng)在歐洲和加拿大注冊，可用于治療結(jié)腸癌。然而，因為在3項III期臨床研究的一項研究中，藥物的效果并不優(yōu)于5-FU/LV，因此未能獲得FDA的批準(zhǔn)。而ZD9331是TS的一種新型的非多聚谷氨酸化葉酸拮抗劑抑制劑，和雷替曲塞相同，它可以與葉酸受體a高親和力地結(jié)合。

結(jié)腸癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機構(gòu)愛諾美康了解到，這種情況表明，可以在高度表達其受體的腫瘤中增加藥物活性。盡管起初作為一種多靶點葉酸拮抗劑，但該藥物主要是一種TS抑制劑，因為它對該酶的親和性較高，所以相關(guān)產(chǎn)品抑制性實驗也是如此。

針對多聚谷氨酸，通常它是培美曲塞抑制TS和GARFT的必需物質(zhì)，但抑制DHFR時則不必要。結(jié)腸癌治療轉(zhuǎn)診服務(wù)機構(gòu)愛諾美康了解到，培美曲塞可以由FPGS快速多聚谷氨酸化，酶的Km數(shù)值也低于甲氨蝶呤兩個數(shù)量級；與甲氨蝶呤不同，培美曲塞是質(zhì)子-偶聯(lián)葉酸轉(zhuǎn)運子和RFC兩者的底物，當(dāng)提示單獨損失RFC時并不會導(dǎo)致耐藥性。