出國看病專家談免疫治療適合哪些癌癥（一）

出國看病業內堅持嚴肅醫療的服務機構愛諾美康介紹：關于癌癥免疫治療的研究很多，目前有二種治療策略正在研究中，一種是釋放機體對癌癥的自然免疫反應，另一種是幫助免疫系統發現并破壞癌癥細胞。

2016年癌癥治療報告中免疫治療一枝獨秀，短短幾年內已有幾種不同的免疫治療從實驗室進入臨床。從初在進展期黑色素瘤治療中獲得成功，到現在對許多類型癌癥都顯示了療效，即便所有標準治療都無效的腫瘤，免疫治療也能阻止其生長，且副作用很小。

免疫節點抑制劑：增加機體對癌癥的免疫反應

活躍的免疫系統導致過度炎癥反應，引發自身免疫疾病，機體通過免疫節點控制免疫反應強度和持續時間，減少對健康組織的損害。某些腫瘤能產生與免疫節點類似的分子，抑制機體對腫瘤的免疫反應，而免疫節點抑制劑能釋放腫瘤對免疫系統的抑制，使免疫系統能攻擊腫瘤、抑制其生長。這類治療在很多類型癌癥中都顯示了療效，如黑色素瘤和肺癌。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：首個FDA批準的免疫節點抑制劑易普利姆瑪能阻滯T細胞上的CTLA-4分子，增強免疫反應，攻擊癌細胞。此外還有靶向PD-1的多種新藥，此類藥物能阻止癌癥細胞與免疫細胞上的PD-1蛋白結合，增加抗腫瘤免疫反應，而且副作用較小。

肺癌的新治療模式

非小細胞肺癌（NSCLC）是常見的肺癌形式，占所有肺癌85%。含鉑化療的中位生存只有10個月，一線治療失敗后多西他賽治療只能輕度延長生存，而且化療副作用讓患者難以承受。

大量研究數據表明免疫治療控制進展期肺癌的時間更長，且副作用較小。出國看病服務機構愛諾美康了解到：至2015年，免疫治療的范圍已從黑色素瘤擴展至肺癌，臨床試驗也證實了PD-1或PD-L1免疫治療的作用，同時還認識到哪些患者可能獲益于免疫治療。

肺癌是常見的腫瘤，是癌癥相關死亡首要原因，雖然進展期肺癌仍不可治愈，但靶向治療如EGFR和ALK抑制劑能控制肺癌生長，但目前只有小部分有特殊遺傳學異常者才能獲益于靶向治療。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：2015年3月FDA批準納武單抗治療含鉑雙藥化療后進展的肺鱗癌，根據一項臨床試驗結果，進展期肺鱗癌接受標準二線化療和納武單抗治療，納武單抗明顯改善中位總生存，1年生存率幾乎是化療的2倍。

另一項隨機研究顯示納武單抗對非鱗癌NSCLC也有治療作用，與標準化療相比，納武單抗組患者中位生存延長，而且研究顯示腫瘤高水平表達PD-L1時納武單抗治療獲益更多。納武單抗的耐受性優于多西他賽，治療NSCLC時的毒副作用與治療黑色素瘤時相似，有少量報道嚴重炎癥反應累及肺臟、結腸和腎臟。2015年10月FDA批準納武單抗治療含鉑化療后進展的非鱗癌NSCLC。

出國看病愛諾美康說到：免疫節點抑制劑不但對肺癌有治療活性，更重要的是其治療反應持續時間較長。例如一項早期臨床研究納入了進展期鱗癌和非鱗癌的NSCLC患者，2年和3年生存率分別為42%和27%。另一項研究中既往接受過治療的NSCLC，經PD-1抑制劑派姆布羅珠單抗治療后，中位生存12個月，20%腫瘤縮小，仍是PD-L1高表達者反應率更高，接近一半腫瘤縮小，無進展生存也更長。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：2015年9月FDA批準派姆布羅珠單抗治療進展期、PD-L1陽性、其它治療進展后的NSCLC。早期研究報告顯示納武單抗和派姆布羅珠單抗一線治療進展期NSCLC一樣有效。

另一種新的免疫節點抑制劑艾特唑力單抗也顯示了治療NSCLC的前景，艾特唑力單抗通過阻滯腫瘤細胞上的PD-L1蛋白從而釋放針對癌癥的免疫反應。一項早期研究中接受艾特唑力單抗治療患者的中位生存為12.6個月，而多西他賽治療患者的中位生存只有 9.7個月。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：其它研究顯示腫瘤細胞高表達PD-L1以及免疫細胞水平較高時采用免疫治療獲益更多，中位生存可達15.5個月，而多西他賽只有11.1個月。相反PD-L1低表達者，艾特唑力單抗同多西他賽相比并不延長生存。艾特唑力單抗幾乎沒有嚴重的副反應，常見的副反應是肺炎和肝酶增高。

2015年FDA批準艾特唑力單抗為突破性治療，用于PD-L1陽性、含鉑化療進展的NSCLC，目前探討艾特唑力單抗與化療聯合療效的III期研究正在進行中。

免疫節點抑制劑的治療機制是釋放免疫系統對癌癥的反應，這一點不同于NSCLC的標準治療，這可能也解釋了為什么免疫治療較化療或靶向治療獲益時間更長，免疫治療作用在停止治療后仍可持續。肺癌免疫治療的進一步研究包括評估PD-1或 PD-L1阻滯治療與化療或靶向治療聯合或與其它免疫治療聯合時的治療效果。

黑色素瘤免疫治療進展：不同治療的比較與聯合

出國看病服務機構愛諾美康介紹：至2014年底，3種能延長生存的節點抑制劑獲得FDA批準治療進展期黑色素瘤：易普利姆瑪、納武單抗和派姆布羅珠單抗，這些新藥的有效性遠遠超越了傳統黑色素瘤治療。盡管可以延長生存，但總的說來進展期黑色素瘤仍是不可治愈。2015年有研究正在探討3種治療如何組合療效更佳，以擴大其治療獲益。

易普利姆瑪是CTLA-4免疫節點抑制劑，是首個可以延長黑色素瘤生存的免疫治療，有證據顯示PD-1節點抑制劑納武單抗和派姆布羅珠單抗的有效性超過了易普利姆瑪。一項III期研究顯示派姆布羅珠單抗的1年生存率為68%或74%，而易普利姆瑪只有58%。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：2014年一項III期研究顯示進展期黑色素瘤接受納武單抗治療后，32%的腫瘤縮小，而標準化療組只有11%的腫瘤縮小，據此FDA批準納武單抗用于進展期黑色素瘤，這樣易普利姆瑪或易普利姆瑪聯合BRAF抑制劑治療后進展的黑色素瘤有了新的治療選擇。當然需要更長時間隨訪明確納武單抗能否延長進展期黑色素瘤生存。

更重要的是當腫瘤對一種類型節點抑制劑不再產生治療反應時，仍有可能從另一種免疫節點抑制治療中獲益，而且聯合免疫治療可能是進展期黑色素瘤有前景的治療。研究顯示免疫節點抑制劑聯合治療的效果非常顯著，接受納武單抗與易普利姆瑪聯合治療的腫瘤縮小率是易普利姆瑪單藥治療的6倍，分別為61% 和11%。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：聯合治療控制腫瘤生長的時間也長于單藥易普利姆瑪，嚴重的副反應發生率如結腸炎、腹瀉、肝酶增高在聯合組發生率也更高。現FDA推準納武單抗聯合易普利姆瑪治療進展期無BRAF V600突變的黑色素瘤。

2015年另一項III期研究也報告了納武單抗聯合易普利姆瑪治療黑色素瘤的結果，該研究納入了1000例既往未曾接受過治療的進展期黑色素瘤，分別給予納武單抗聯合易普利姆瑪、單藥納武單抗和單藥易普利姆瑪治療，中位無進展生存分別為11.5個月和7個月、3個月。

副作用發生率與以往研究相似，聯合組高，由于聯合治療嚴重副反應發生率高，研究者正在探討是否某種亞類患者可從聯合治療中獲益多，結果發現腫瘤表達更高水平PD-1時，單藥納武單抗與聯合治療獲益相似，中位無進展生存14月；如果PD-L1表達水平低，則聯合治療獲益大于單藥納武單抗治療。如果該結果能得到證實，對患者選擇治療大有裨益。

拓寬免疫節點抑制劑的治療范圍

出國看病服務機構愛諾美康介紹：早期研究報告顯示靶向PD-1和PD-L1的免疫節點抑制劑不僅僅只對肺癌和黑色素瘤有效，對許多其它類型癌癥也有效，更讓人鼓舞的是免疫治療對傳統治療耐藥的許多腫瘤一樣有效。

膀胱癌

過去30年里進展期膀胱癌的治療進展緩慢，患者多為老年，存在腎功能不全，通常無法耐受化療，結局很差。研究顯示PD-L1免疫節點抑制劑艾特唑力單抗能在數周內快速縮小膀胱癌，對高表達PD-L1和免疫細胞高水平的腫瘤療效更佳，約50%的腫瘤縮小，中位治療反應持續時間長于傳統化療。

基于上述研究2014年FDA批準艾特唑力單抗突破性治療，用于PD-L1陽性進展期膀胱癌。現有III期研究正在比較進展期膀胱癌采用艾特唑力單抗與化療治療。

腎癌

進展期腎癌是另一種需要更佳治療的惡性腫瘤，成人常見的腎癌為腎細胞癌（RCC）。RCC診斷時接近1/3為轉移性疾病，治療很困難。近一次的腎癌治療進步還是在10年前，靶向藥物血管內皮生長因子（VEGF）和mTOR抑制劑治療RCC，延長中位生存1-3年。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：VEGF和 mTOR治療后繼續進展的腎癌需要新的治療延長生存。近期研究顯示抗PD-1免疫治療能改善這類患者的生存。II期研究顯示20%轉移性透明細胞RCC在納武單抗治療后腫瘤縮小，更讓人震驚的是治療反應持續時間在某些患者中超過22個月，中位總生存延長至25個月，較靶向治療幾乎延長了1年，疲勞是常見副反應。

另有一項較大研究結果表明，既往接受過VEGF抑制劑治療的進展期RCC，與mTOR抑制劑依維莫司相比，納武單抗更優，中位生存25個月、25%腫瘤縮小，依維莫司19.6個月、5%腫瘤縮小，二種治療無進展生存均為4個月，納武單抗副反應少于依維莫司。2015年11月FDA批準納武單抗治療進展期RCC。另有試驗正在研究納武單抗聯合易普利姆瑪一線治療進展期腎癌的療效。

肝癌

出國看病服務機構愛諾美康介紹：肝癌是導致癌癥死亡的第二大原因，常見的肝癌類型是肝細胞癌（HCC）。FDA唯一批準用于治療進展期HCC的藥物索拉非尼只能延長生存近3個月。去年有研究發現了納武單抗治療HCC的前景。

研究中納武單抗治療后接近20%的腫瘤縮小，2例腫瘤完全消失，治療反應持續9個月或更長時間，1年時62%患者存活，與歷史對照相比，索拉非尼治療反應率2%-3%，1年生存率30%。這說明免疫治療可能對某些進展期肝癌有效，目前有試驗擬入組400例肝癌患者做進一步研究，預計在2018年完成。

頭頸癌（HNC）

復發或轉移HNC的預后很差，現有化療和西妥昔單抗治療的生存時間平均為10-12個月，很少患者對治療有反應，副反應也很明顯。早期研究顯示PD-1免疫節點抑制劑對HNC也有治療作用，該研究顯示約25%接受派姆布羅珠單抗治療的腫瘤縮小，而既往報道對西妥昔單抗治療有反應者不足13%。副反應是10%的患者出現顏面腫脹和肺炎。

另一點也很重要，無論HNC是否與人類乳頭狀瘤病毒（HPV）相關，免疫治療都有治療作用。HPV陽性HNC對標準治療反應優于HPV陰性者，但派姆布羅珠單抗對HPV陰性和陽性者皆有治療作用。雖然早期研究結果很好，但仍需要更多研究明確派姆布羅珠單抗能否延長生存。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是淋巴系統腫瘤，常發生于15-40歲和＞55歲的人群。采用現有治療，80%患者可生存5年，初次治療獲得緩解后很少復發，如若復發治療困難，通常需再接受化療、放療和干細胞移植。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：研究表明免疫治療，特別是PD-1阻滯治療對復發霍奇金淋巴瘤有治療作用，該研究中幾乎所有霍奇金淋巴瘤患者都接受過≥3種治療，包括干細胞移植和一種靶向治療。大部分患者對納武單抗治療有反應，17%的腫瘤完全消失，6個月時14%的腫瘤出現疾病進展。常見副反應為皮疹、血小板減少，嚴重副反應罕見。

與PD-1免疫治療療效相關的遺傳學異常

具有較多遺傳學突變的腫瘤可能會啟動更強的免疫反應，因為這類腫瘤能產生更多的蛋白供免疫系統識別。突變多的癌癥包括黑色素瘤、膀胱癌和肺癌等。

出國看病服務機構愛諾美康介紹：有些腫瘤具有誤配修復缺陷突變，這種突變削弱了細胞修復DNA損害的能力，研究推測具有該突變的腫瘤可能對免疫節點阻滯治療敏感。15%的結直腸癌具有誤配修復缺陷突變，其它類型腫瘤如胃癌、小腸癌、子宮內膜癌、前列腺癌和卵巢癌的發生頻率則較低。誤配修復缺陷突變有時還可遺傳，稱作林奇綜合征，但更多時候隨機發生。

研究還發現派姆布羅珠單抗對其它具有誤配修復缺陷突變的腫瘤也有治療作用，包括子宮內膜癌、壺腹癌、十二指腸癌和胃癌。該研究中7例患者中5例對派姆布羅珠單抗治療有反應，中位疾病進展時間5.4個月，41%的患者出現嚴重副反應如低白蛋白血癥、貧血、淋巴細胞減少和腸梗阻。

關鍵詞：出國看病，愛諾美康

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