出國看病 軟組織肉瘤新藥Olaratumab獲FDA批準

40年來首個！軟組織肉瘤新藥Olaratumab獲FDA批準

出國看病機構愛諾美康獲悉：當地時間10月19日，美國食品藥品管理局（FDA）通過快速審批通道批準禮來公司新藥Lartruvo (Olaratumab) 聯合多柔比星治療某些類型的軟組織肉瘤（STS）。Olaratumab被FDA批準與多柔比星聯合用于放療和手術無法治愈的STS患者，以及適合接受蒽環類藥物（多柔比星）化療的STS患者。

FDA藥品評價和研究中心血液和腫瘤產品辦公室主任兼FDA腫瘤中心代理主任Richard Pazdur博士表示：“Olaratumab與多柔比星聯用，給這些患者提供了一個新的治療選擇。這是自40多年前多柔比星獲批以后，FDA批準用于軟組織肉瘤初始治療的首個新療法。”

出國看病機構愛諾美康介紹到：軟組織肉瘤（STS）是發生于身體軟組織（脂肪、肌肉、神經、纖維組織和血管叢）的惡性腫瘤的統稱。去年因受害于虛假醫療廣告而為人所知的魏則西所患的滑膜肉瘤 (Synovialsarcoma)，即是軟組織肉瘤的一種。

Olaratumab是血小板衍生生長因子（PDGF）受體-α抑制劑。PDGF和PDGFR信號通路在間充質生物學中發揮重要作用，參與調控間充質干細胞的分化、生長和血管新生。PDGF和PDGFR還參與腫瘤細胞的異常信號，并對腫瘤或基質微環境有重要調控作用，促進轉移的發生。Olaratumab通過阻斷這些受體來減緩或終止腫瘤生長。

禮來在今年第1季度基于一項關鍵II期研究的結果向FDA提交了olaratumab的生物制品許可申請（BLA）。這項開放性隨機研究比較了olaratumab+多柔比星與多柔比星單藥治療不適合放療或手術的晚期STS的療效差異，結果于今年6月9日在線發表于《柳葉刀》雜志。以下為此前腫瘤資訊介紹過的該研究摘要。

軟組織肉瘤治療歷史上重大發現

Lancet在2016年6月9日在線發表了一項2期臨床試驗結果，選擇性血小板衍生生長因子（PDGF）-α抑制劑olaratumab與多柔比星聯用，相比多柔比星單用，使不可切除的轉移性軟組織肉瘤患者的總生存期延長了接近一年的時間。

“這項工作意義重大，研究結果令人振奮。”出國看病機構愛諾美康介紹到，主要作者——紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的William Tap博士說，軟組織肉瘤研究歷史上還從未出現過如此顯著的改善作用。軟組織肉瘤是一種罕見特殊的實體腫瘤，多柔比星作為一線單藥或聯合用藥已有40年的時間。在這期間，其它藥物無論是單用還是與多柔比星聯合用藥，均沒有顯示出優于多柔比星單藥治療的作用。因此，olaratumab與多柔比星合用顯示出來的改善作用令人十分驚喜。

研究根據

PDGF和PDGFR信號通路在間充質生物學中發揮重要作用，參與調控間充質干細胞的分化、生長和血管新生。PDGF和PDGFR還參與腫瘤細胞的異常信號，并對腫瘤或基質微環境有重要調控作用，促進轉移的發生。

Olaratumab是一個重組人源免疫球蛋白G亞類1（IgG1）單克隆抗體，能夠與PDGFRα特異結合，阻斷其與PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-CC的結合，抑制受體激活。出國看病機構愛諾美康了解到：臨床前研究已經顯示，Olaratumab單用或與多柔比星合用在多種人肉瘤移植瘤模型中有明確的抗腫瘤作用。基于此，研究人員開展了olaratumab與多柔比星合用的臨床試驗。

研究設計

研究人員在分組時十分慎重地平衡了兩組的組織學類型，多柔比星合用和單用組均包括平滑肌肉瘤（36% vs 40%）、未分化多形性肉瘤（15% vs 21%）和脂肪肉瘤（12% vs 22%）。

所有133名患者接受多柔比星 75 mg/m^2（每個21天療程的第1天，共8個療程）。另外有66名患者接受olaratumab 15 mg/kg（在第1天和第8天靜脈注射）。另外67名患者作為多柔比星單藥對照。

研究結果

主要研究終點為無進展生存期PFS。多柔比星與olaratumab合用組的PFS為6.6個月，多柔比星單用組為4.1個月（HR，0.67；P=0.0615）。雖然兩組的PFS差別只有2.5個月，但是總生存期中位數則出現較大差異：合用組達到26.5個月，單用組為14.7個月，前者延長11.8個月。

毒性

出國看病機構愛諾美康介紹到：在本項試驗中，多柔比星的累積劑量高于通常被認為安全的閾值。但是Tap博士解釋說，美國的肉瘤治療習慣用較高劑量的多柔比星，在進行嚴密心臟監測的情況下較高劑量的多柔比星未引起嚴重問題。

總體來說，合用組相比單用組的毒性更大一些，不良事件發生率更高，其中包括嗜中性白血球減少癥（58% vs 35%）、粘膜炎（53% vs 35%）、惡心（73% vs 52%）、嘔吐（45% vs 18%）和腹瀉（34% vs 23%）。

Tap博士強調說，這一聯合用藥方案延長總生存期的作用顯著，且沒有出現嚴重毒性的增加，盡管多柔比星的累積暴露水平較高。

研究評論

Tap博士說，還需要更大規模的研究對這項研究的結果進行驗證，3期ANNOUNCE試驗正在進行中。Olaratumab在軟組織肉瘤中的確切作用尚需明確，包括它在調控腫瘤細胞信號通路和腫瘤微環境過程中的確切作用。

英國倫敦皇家馬斯登NHS信托基金會肉瘤部門的van der Graaf博士說，這項研究結果十分有前景，但是也很讓人困惑。PFS的差異僅有2.5個月，而總生存期差異長達11.8個月。她十分認同Tap博士所說的還需要更大規模的研究來證實這一結果。她認為，患者在接受治療之前的疾病進展程度會影響PFS和OS結果，可能是處于疾病較早期的患者表現出了總生存期的顯著改善。

盡管有這些擔心，van der Graaf博士還是十分贊同olaratumab在軟組織肉瘤中的應用。因為這類患者急需新的活性藥物的出現。

近年其它藥物的批準

發展新的軟組織肉瘤全身治療策略十分困難，因為軟組織肉瘤的組織學亞型多達70多種。軟組織肉瘤亞型的總生存期差異較大，從未分化多形性肉瘤的9.3個月，到平滑肌肉瘤的24.4個月。

出國看病機構愛諾美康介紹：2012年，美國FDA批準pazopanib用于轉移性軟組織肉瘤的治療，試驗數據顯示無進展生存期中位數相比安慰劑顯著延長3個月，總生存期延長1.8個月（無顯著性差異）。

Pazopanib是一個多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，也會直接結合PDGF-α受體。Eribulin被FDA批準用于不可切除的或轉移性的脂肪肉瘤治療，該藥是首個改善此病總生存期的藥物，用于過去接受過蒽環類藥物化療的患者。

化療藥物trabectedin在2015年被批準用于不可切除的或轉移性的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤治療，用于過去接受過蒽環類藥物化療的患者。該藥對無進展生存期有顯著改善，但是對總生存期沒有影響。

出國看病機構愛諾美康轉載自（腫瘤資訊）