海外醫療之結直腸癌研究進展啟示

海外醫療機構愛諾美康介紹到：2016年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在丹麥哥本哈根舉行，當地時間10月7日～11日。一年一度的ESMO年會是臨床腫瘤界第二大會議，規模和性可能比不上美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，但卻更加注重細節，對單個問題的討論會非常深入。

例如，在結直腸癌（CRC）領域，就分了局部進展直腸癌、結直腸癌肝轉移、神經毒性管理、左右半結直腸癌等細化的專題討論。通過兩個口頭報告的環節的12項研究，壁報討論環節的11個研究，詳盡具體的展現了CRC方面的額研究進展，筆者將依此對研究進展進行分述。

圍手術期治療細節優化

局部進展期直腸癌新輔助放化療至手術的佳間期仍存在爭議，長一點好還是短一點好？以往的一些回顧性研究和肛門癌的研究認為，延長手術間期能獲得更顯著的腫瘤降期，而放療的效應可能在放療結束后12周達到大化。LyonR90-01研究就已經發現6周的手術間期優于2周，而6周之后進一步延長是否還有意義？《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncology）的研究發現隨著間期延長及化療次數的增加，病理完全緩解（pCR）率還可以進一步提高；而今年在《臨床腫瘤學雜志》（JCO）的GRECCAR-6研究，隨機對照比較了7周和11周的情況，卻發現11周并不能增加pCR率（15%對17.4%），反而增加手術難度，因此對于佳時間還存在爭議。

海外醫療機構愛諾美康了解到：本次ESMO大會上發布的452O研究，比較了直腸癌新輔助放化療后，6周和12周的手術間期，結果發現等待12周再行手術，有更高的腫瘤降期率和pCR率（20%對10%），并不增加手術難度，因此不建議在達到大腫瘤退縮前手術。究其原因，這個間期由于放療效應的持續，放療、化療之間的協同作用均有所助益；同時如果在這個間期加入全身化療又能控制全身的病灶將是佳的選擇；因此筆者認為，把所有輔助治療提前到術前做可能是未來佳策略，我們團隊也設計了相應的臨床研究。

對于接受新輔助放療患者，在圍手術期應用奧沙利鉑是否有意義

關于將每周奧沙利鉑應用于局部進展期直腸癌新輔助同步放化療的PETTAC 6研究，在本次大會上報道了終的結果。該研究與AIO 04研究的設計非常類似，均為術前＋術后用奧沙利鉑與不用奧沙利鉑進行對比，區別只是氟尿嘧啶用法的不同。但與AIO 04研究結果相反，該研究的無進展生存（DFS）和總生存（OS）都是陰性結果。因此，對于局部進展期直腸癌接受了術前新輔助治療的患者，術后是否需要應用奧沙利鉑，仍然存在爭議。

歐美與之類似的數個臨床研究ACCOR 12、STAR 01、PETTAC 6、NASBP R04的結果，總體看來都是陰性的；盡管AIO 04是陽性結果，但由于其兩組間使用氟尿嘧啶的差別很大，因此不能扭轉總體陰性的局面。海外醫療機構愛諾美康介紹到，對于同步放化療期間是否使用奧沙利鉑，歐美指南均未認同。但對于其他使用方式，例如在放療前誘導、放療同時或者在放療后鞏固使用等，均有非常廣闊的探索空間。

術后不加選擇的使用奧沙利鉑，在既往研究中，未能得出陽性的結果。由于放化療后50%的患者出現不同程度降期，因此，對這些患者添加奧沙利鉑可能沒有意義，反而會稀釋奧沙利鉑的作用；而對于降期不好的患者術后使用奧沙利鉑是否有意義，韓國研究已證實有意義，但仍還需要更多的研究來進一步印證。

輔助化療的時間半年是佳嗎

自MOSAIC和NSABP C06研究后，對于Ⅲ期結腸癌的患者，術后接受半年的雙藥化療方案是標準，但日本往往很多時候不按此標準進行治療（直腸癌亦不做放療），而是設計了JFMC37-0801研究，探索延長至一年左右的單藥治療是否優于半年的治療。在有6大研究（預計納入超過1萬例患者）比較3個月化療和6個月化療療效的背景下，該研究的立意非常新奇，納入的樣本量非常大，且結果具有臨床意義，卡培他濱48周的化療優于24周化療。也因此，研究給臨床帶來了新的問題—到底雙藥6個月好，還是單藥12個月好？筆者認為，研究至少為臨床提供了一種標準方案之外的新選擇，對于不能耐受雙藥以及拒絕靜脈化療的病人而言，該方案是一中可行的替代選擇。

新藥研究常規路徑難獲突破，VEGFTKI還有更大的空間嗎

海外醫療機構愛諾美康介紹到，每次ESMO或ASCO，新藥都會吸引所有與會者的眼光，每個腫瘤醫生、患者及研發人員都希望能不斷有帶來突破性療效提高的新藥。

今年ESMO的一項LBA研究是關于新藥nintedanib的。該藥是血管內皮生長因子受體（VEGFR）1-3\前列腺素F受體（PGFR）1-2\血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α\PDGFRβ的多靶點抑制劑，隨機按1：1比例，與安慰劑比較，主要研究終點PFS和OS。研究納入了764例患者，結果顯示，OS期無顯著差別（6.44個月對6.05個月），PFS期 （1.51個月對1.38歌月）和疾病控制率（DCR） （25.6%對10.5%）均獲得提高。該研究與瑞格非尼的TAS102研究相比，不論是患者基線條件還是研究結果均非常類似，說明，該藥對耐藥的結直腸癌患者有一定的療效，但是獲益非常小。因此，這個通路的單藥治療想要取得大的突破恐怕很難。進一步的探索可能在其與化療的聯合、一定程度代替靜脈用藥、或在維持治療中的應用。

腫瘤干細胞的抑制劑怎么樣

將信號傳導與轉錄激蛋白3（STAT3）抑制劑napabucasin與安慰劑進行比較的RCT試驗（454O研究），入組282例患者，按1：1比例隨機予以napabucasin或安慰劑。但在2014年5月，由于首次中期分析顯示napabucasin組PFS期無有效延長，甚至有劣于安慰劑的趨勢，研究提前終止；此次大會中，作者分析了251例患者的pSTAT3的免疫組化表達與OS的關系，發現在安慰劑組，陽性患者預后比陰性差，而在napabucasin組，陽性患者的OS則顯著優于安慰劑（HR 0.24,P=0.0002），但對于Pstat3陰性的患者，napabucasin治療后反而有害。該研究作為一個夭折的研究，通過后續分子標志物的分析起死回生，并啟示，值針對Pstat3陽性的患者繼續研究。

難對付的BRAF突變患者怎么辦

BRAF突變患者發展特別迅猛，而且對常規化療藥物和靶向藥物均不敏感。海外醫療機構愛諾美康了解到：此次大會的455O研究，探索了聯合MEK、BRAF、EGFR三種抑制劑對BRAF突變的晚期結直腸癌的療效。研究發現，三藥聯合有效率ORR達21%，穩定SD患者為65%，DCR為86%，中位OS期為9.1個月。結果并不是特別理想。研究進一步針對血液ctDNA進行監測，發現BRAF突變頻率與療效正相關（HR=0.6， P=0.004），而癌胚抗原（CEA）并不能很好反應這些患者的療效變化。另外，在治療過程中41%患者出現了RAS突變。筆者結合研究，個人認為，目前符合臨床預期的BRAF突變患者治療模式尚未找到，仍需繼續努力。

精準研究任重道遠，籃子研究怎么做

由于基因檢測技術的發展，越來越多的罕見基因突變被作為潛在有相應的治療靶點進行研究。假設，需要入組一個突變率5%左右的患者120例，那就要篩選2400例患者。歐洲腫瘤協助組（EORTC）的SPECTOR研究，探索了有效篩選符合入組條件患者的方法。研究納入的所有患者先在中心實驗室做檢測，同時簽署知情同意書，不符合臨床研究條件的患者進行標準治療，符合條件的患者則進入不同的臨床研究中。該研究發現 ，患者中突變頻率高的仍然是APC（77.9%）及 TP（53 72.1%）；左半結腸突變頻率比右半高的基因為TP 53，而右半結腸的PIK3CA及BRAF突變率較左半結腸高；研究中24%的患者包含正在進行臨床研究所涉及的突變，包括BRAF、BRCA2、HER2、FGFR、AML4、MSI等。可以預期，未來還會有更多突變被發現。

研究的一大劣勢在于，結直腸癌是一個基因譜相對復雜的疾病，很多時候在其他腫瘤有效的單藥治療在結直腸癌上卻不能看到顯著療效；因此，如何結合其他藥物進行有效治療是一個漫長的探索過程，也必然影響藥物研發的速度。另外，該研究在開放至今只納入了800余例患者，也反映出籃子研究開展的難度。

POLE或成新的分子標志物

海外醫療機構愛諾美康了解到：ESMO大會發布的TCGA的數據顯示，高突變的患者人群除了MSI-H之外，還有POLE突變的患者，且突變的頻率更高，多為與免疫相關的突變。大會的460O研究探索了Ⅱ、Ⅲ期患者POLE與MMR和CD8之間的關系，發現POLE突變頻率1.05%，且突變患者平均年齡更輕、女性更多見、Ⅱ期患者多見、右半結腸病變多見、與MSI-H互相排斥；這些發現，解釋了我們臨床發現的一些患者，表型是MSI-H，但檢測結果卻是MSS這一現象。通過該研究，我們了解到，這些患者非常可能是POLE突變的患者。

這類患者，生物學行為表現與MSI-H非常類似，但免疫指標方面，CD8、CXCL19\CXCL20\PD1\PDL1\CTLA4的表達均高于MSS的患者。在預后方面，常較MSI-H患者好，但一旦復發，預后則會更差。該研究對這一指標的發現，具有重要意義，其可能是免疫靶向治療有效的標志物，或值得在臨床應用。

三藥研究漸被接受

意大利西北腫瘤協作組（GONO）近年來一直在探索三藥研究，此次ESMO大會壁報討論中，GONO協助組有兩項研究入選。MACBETH研究是其中之一。該研究共納入116例患者，比較在西妥昔單抗加FOLFOXIRI治療后，貝伐珠單抗或西妥昔單抗維持治療的療效。結果顯示，西妥昔單抗加三藥的誘導治療有效率更高達72%，DCR為91%，早期腫瘤退縮率76%，腫瘤退縮深度53%；研究中65%局限于肝轉移的患者進行了肝臟的局部處理，從進展后的PFS看，也是貝伐珠單抗有略優于西妥昔單抗的趨勢。

海外醫療機構愛諾美康獲悉，另一項MOMA研究，共入組222例患者，比較在貝伐珠單抗聯合FOLFOXIRI治療后，貝伐珠單抗單藥維持與貝伐珠單抗聯合小劑量節拍化療（卡培他濱 500mg tid加環磷酰胺 50mg qd）的療效。研究顯示，超過70%的入組患者為RAS/RAF突變，全組有效率為63%，DCR為91%，兩組的PFS無顯著差別，且未觀察到節拍化療能增加貝伐珠單抗在維持治療中的療效。因此，貝伐珠單抗聯合標準劑量的氟尿嘧啶類藥物仍然是標準治療。

在ESMO會議上，不少歐洲專家均將三藥的治療作為臨床治療的首選，這兩個研究也進一步增加了臨床醫生對三藥聯合靶向療效和安全性的信心。但在國內的應用還是應該保持謹慎，選擇體能較好以及對毒副作用管理比較有經驗的中心開展這一治療方案，而根據GONO研究組建議，三藥聯合時，5-氟尿嘧啶的劑量應從3.2 g下調到2.4 g，因此，對三藥方案的開展應該謹慎而小心。

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