胃腸間質瘤多源于結締組織的前體細胞

胃腸間質瘤（GIST)是肉瘤的一種類型，是胃腸道（GI)常見的非上皮細胞腫瘤，來源于結締組織的前體細胞。大部分胃腸軟組織腫瘤，以前分為平滑肌瘤、神經鞘瘤、平滑肌母細胞瘤或平滑肌肉瘤，目前基于分子和免疫組織學特征歸類為GIST。

出國治療服務機構愛諾美康介紹到，80%~85%的GIST腫瘤存在原癌基因Kit突變，5%~8%含有血小板衍生生長因子受基因突變（5%~10%),兩者的突變引起配體依賴的信號轉導，進一步導致細胞增殖增加和細胞凋亡抑制。抑制Kit和PDGFRA的靶向治療的發展，在輔助治療和晚期情況下已經徹底改變了GIST的治療。

流行病學

在美國，GIST的發病率估計為每百萬人口有10~15例；診斷時的中位年齡在55~65歲。GIST的發生沒有確定的危險因素。

病理學

一般認為GIST來源于Cajal間質細胞。大多數病例可為兩種類型：梭形細胞型（70%)和上皮樣型（20%)。梭形細胞類型均具有均勻的嗜酸性梭形細胞，這些細胞呈短簇或短席紋狀方式生長。上皮樣細胞類型為圓形細胞，呈嗜酸性、透明細胞質明顯，往往表現為巢式生長模式。出國治療服務機構愛諾美康介紹到，胃腸間質瘤常發生于胃（60%)或十二指腸，其次是小腸(25%)、直腸（5%)和食管（2%);5%發生于結腸、腸系膜和腹膜后。早期GIST通常表現為局部腫塊（如在胃部）。10%~20%的患者出現轉移性疾病，主要在肝臟或腹膜。

診斷

大約85%的GIST表達Kit,一種IE型跨膜受體酪氨酸激酶，是GIST常見的腫瘤標志物，且可以行免疫組化用抗-CD117抗體來確定。PDGFKA突變與在其他惡性腫瘤中負責Kit和FU-3L不依賴激酶激活的那些突變是同源的，包括急性髓細胞白血病、肥大細胞疾病與生殖細胞瘤。Kit和PDGFRA基因突變及過表達在GIST通常是相互排斥的。35%Kit野生型的胃腸間質瘤有PDGFRA基因突變。Kit和PDGFRA基因突變會導致涉及蛋白激酶和轉錄因子如Akt、MAPK和STATs(STAT1和STAT3)的細胞內信號轉導過程失調，這些蛋白激酶和轉錄因子在癌癥的發生和發展中起著重要的作用。

CT掃描仍是初始分期檢查和療效評價的標準。正電子發射斷層顯像(PET)掃描用于早期治療反應評估或進一步描述形態學成像上不確認的結果，如CT結果模棱兩可或與臨床不一致時。

臨床表現

GIST的臨床表現根據腫瘤部位不同而不同，包括以下方面：(1)腹部不適和疼痛。(2)腹部飽脹感。(3)惡心。(4)嘔吐。(5)胃腸出血。(6)貧血相關性乏力。

預后因素

切除術后復發的危險分層取決于腫瘤的大小、有絲分裂指數和腫瘤位置。胃GIST比位于小腸或直腸的GIST有更好的結果。>5個有絲分裂象/50個高倍視野（HPF)的腫瘤也處于更高的復發風險。出國治療服務機構愛諾美康介紹到，基因突變是GIST的一個預后因子。與野生型GIST患者相比，Kit突變的患者有更高的復發率。此外，PDGFRA外顯子18突變，通常發現于胃，與術后預后的改善相關。

治療

I.手術

手術是局部或潛在可切除GIST的主要治療方法。由于GIST腫瘤很少引起淋巴結轉移，不需要常規進行擴大淋巴結清掃。一個大的腫瘤整塊切除后可能會導致顯著的并發癥，可以考慮用伊馬替尼行新輔助治療。大約60%可手術的GIST患者可以采用單純手術治愈。原發的高風險GIST切除術后復發的中位時間是2年。轉移可發生在初始手術切除后的10?15年或更多年以后，因此需要長期的臨床隨訪。轉移至腹腔或肝臟者較轉移至淋巴結者更為常見，肺部及其他腹部以外部位的轉移極為罕見。

Ⅱ.輔助治療

通過風險分層工具確定輔助治療的需要。NIH風險分層標準依據大小及每50HPF的核分裂象將風險分為極低危、低危、中危和高危。出國治療服務機構介紹到，基于GIST復發的危險程度，目前術后的處理為觀察、1年的伊馬替尼或3年的伊馬替尼治療。

甲磺酸伊馬替尼（格列衛）是一種酪氨酸激酶抑制劑，該抑制劑靶向c-Kit和PDGFA受體。根據美國外科醫師協會（AC0S0G)組間輔助GIST研究-Z9001研究，伊馬替尼成為GIST術后的標準治療。在這一項Ⅲ期臨床試驗中，708例腫瘤大小至少為3cm同時表達Kit的原發GIST完整切除術后的患者被隨機雙盲分組，給予1年的伊馬替尼400mg/d或安慰劑治療。復發后，治療分配是非盲，如果患者為服用安慰劑，則可交叉到伊馬替尼組；如果為口服伊馬替尼，則增加伊馬替尼劑量為800mg/d。試驗的主要研究終點，1年的無復發生存率（RFS)在伊馬替尼組為98%，而安慰劑組為83%(P<0.0001)。可能是由于短期隨訪，以及從安慰劑組交叉至伊馬替尼組，兩組之間的總生存（OS)無顯著的統計學意義。

在Z9001研究中，約50%的腫瘤>10cm的患者在前3年復發。這一發現促使歐洲研究小組對高危復發患者隨機分為12個月對比36個月的輔助伊馬替尼治療組。在3年組，5年RFS為65.6%,而對比1年組為47.9%(P<0.0001)。5年OS在3年組和1年組分別為92%、81.7%(P=0.02)。

Ⅲ.新輔助治療

RT0G0132/AGRIN6665是一項前瞻性II期研究，評估原發GIST患者新輔助甲磺酸伊馬替尼（600mg/d)的安全性和療效，或者可手術的轉移性GIST患者術前應用伊馬替尼的安全性和療效。這項試驗持續甲磺酸伊馬替尼治療至術后2年。63例患者的早期結果，對其中52例進行分析，有30例為原發GIST患者（A組），以及22例復發轉移性GIST患者(B組）顯示療效（RECIST)如下：A組，7%部分緩解、83%穩定、10%不確定；B組，4.5%部分緩解、91%穩定、4.5%進展。A組和B組的2年無進展生存期（PFS)分別為83%、77%。A組和B組估計的OS 分別為93%、91%。手術并發癥和甲磺酸伊馬替尼的毒性輕微。這項試驗是GIST患者術前應用甲磺酸伊馬替尼的第一個前瞻性研究。這種治療方案是可行的，需要多學科綜合評價，同時與顯著的術后并發癥不相關。

不可切除疾病的治療

出國治療服務機構愛諾美康介紹到，靶向治療發展之前，轉移性GIST的治療選擇非常有限。GIST對傳統的細胞毒性藥物無反應，已報告的對多柔比星的有效率低于5%。其他常用的化療藥物對GIST有同樣差的療效。激酶抑制劑大幅度提升GIST的生存，其中位生存期接近5年。伊馬替尼已被證明對治療GIST有很高的療效，并已證明可以提高轉移性GIST的生存。早期臨床試驗的初步結果證實了這一新的治療方法的高效性，有約60%的有效率，80%以上的患者可以觀察到腫瘤發展停滯，導致癥狀快速緩解。

出國治療機構愛諾美康CEO陳博士介紹說：目前我們已經轉診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮出國，多一份選擇就會多一份希望。