赴美就醫(yī) 環(huán)境差異會(huì)阻礙腫瘤易感基因確定

曾有一組數(shù)據(jù)來(lái)自小鼠的乳腺腫瘤模型，早已被證明是研究腫瘤易感性的有用工具。這些模型的價(jià)值在于能夠控制混淆人群疾病易感性的變量，即遺傳變異和環(huán)境暴露。赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，具體來(lái)說，在一般人群中低外顯率腫瘤易感基因的分布差異和環(huán)境暴露（如致癌物質(zhì)）的不同水平，都可阻礙研究人員對(duì)腫瘤易感基因的確定。

Py MT小鼠是確定調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移潛能遺傳因素的工具，是一種表達(dá)多瘤病毒中等T抗原的轉(zhuǎn)基因模型，該抗原的表達(dá)受乳腺特異性小鼠乳腺腫瘤病毒啟動(dòng)子[FVB/ N-TGN(MMTV -PyMT)的控制。其已被證明在研究乳腺腫瘤形成中特別有效，因?yàn)樾∈笤?0曰齡左右發(fā)展出高侵襲性、高轉(zhuǎn)移性的腫瘤，85% ~95%的小鼠在100日齡時(shí)形成明顯的肺轉(zhuǎn)移灶。

研究種系基因多態(tài)性對(duì)轉(zhuǎn)移潛能影響的方法為：用雄性PyMT小鼠與各種不同的自交系實(shí)驗(yàn)室品系雌性小鼠繁殖后代，并對(duì)F1子代的轉(zhuǎn)移潛能進(jìn)行定M。專注重大疾病的赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，據(jù)觀察，F(xiàn)1小鼠具有變化范圍很大的轉(zhuǎn)移效率，與野生型PyMT小鼠相比，肺轉(zhuǎn)移效率的變化范圍可從降至1/10到增加3倍。值得注意的是，所有F1子代在育種中都獲得了PyMT轉(zhuǎn)基因。因此，所有動(dòng)物在相同的基因組位點(diǎn)中整合進(jìn)了相同數(shù)的轉(zhuǎn)基因拷貝，所有腫瘤都由同一致癌事件起始（即PyMT抗原）。

專注重大疾病的赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，鑒于這些事實(shí)，似乎能夠明確在F1子代中觀察到的轉(zhuǎn)移潛能差異，是由親代種系之間的種系變異所引起。因此可得出結(jié)論：不同的自交系實(shí)驗(yàn)性小鼠可能攜帶多個(gè)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移效率的多態(tài)性位點(diǎn)。PyMT小鼠定量性狀基因位點(diǎn)圖譜的繪制，是為了明確單個(gè)基因位點(diǎn)對(duì)不同品系小鼠轉(zhuǎn)移易感性差異的影響。

簡(jiǎn)而言之，QTL或易感基因位點(diǎn)就是包含大童多態(tài)性基因的連續(xù)基因組區(qū)域，其中的一個(gè)或多個(gè)負(fù)責(zé)調(diào)控對(duì)某一性狀的易感性。確定它們的方法是，通過在既定人群中將可測(cè)量的性狀（如轉(zhuǎn)移負(fù)荷）與多態(tài)性遺傳標(biāo)記[如微衛(wèi)星標(biāo)記或單核苷酸多態(tài)性（SNP)]的等位基因變異進(jìn)行關(guān)聯(lián)。確認(rèn)轉(zhuǎn)移相關(guān)QTL的基因圖譜繪制實(shí)驗(yàn)是將PyMT小鼠與不同轉(zhuǎn)移潛能的近交系小鼠雜交，隨后進(jìn)行一系列的回交。初步結(jié)果發(fā)現(xiàn),染色體6和19上存在兩個(gè)轉(zhuǎn)移易感基因位點(diǎn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)染色體7、9和17上的位點(diǎn)271。

其中，先被詳細(xì)研究的是位于19號(hào)染色體近端命名為Mtesl的基因位點(diǎn)[26]。對(duì)蹌^丨的分析利用不同近交系之間共享的單倍體，使用了一種稱為“多重交叉映射”(multiple cross mapping)的實(shí)驗(yàn)方法。由此成功繪制小鼠19號(hào)染色體上約10Mbp的中等分辨率Mtesl基因位點(diǎn)圖譜。隨后從高轉(zhuǎn)移潛能的近交系中識(shí)別共同的單倍體組，使這些位點(diǎn)上合理的候選基因數(shù)M從大約500個(gè)收窄至23個(gè)U9。

赴美就醫(yī)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，第一個(gè)轉(zhuǎn)移易感基因是結(jié)合多種實(shí)驗(yàn)研究方法被確定的，包括根據(jù)分子功能或與已知轉(zhuǎn)移進(jìn)程相聯(lián)系的分類，確定已知多態(tài)性是否與潛在功能具有相關(guān)性的DNA 序列分析，以及遺傳相關(guān)重復(fù)串聯(lián)序列變異的分離分析。該基因被命名為信號(hào)誘導(dǎo)的增殖相關(guān)基因1(也稱為Spal)，編碼的蛋白質(zhì)含有一個(gè)C端的亮氨酸拉鏈基序和一個(gè)N端的與人類RAP1GAP同源的GTP酶激活蛋白（GAP) 結(jié)構(gòu)域。

PyMT誘導(dǎo)的乳腺腫瘤和正常乳腺組織的基因芯片分析，如前所述，易轉(zhuǎn)移的人類原發(fā)性乳腺腫瘤表達(dá)特征性的基因標(biāo)簽。因此，可以推論在易轉(zhuǎn)移小鼠的PyMT誘導(dǎo)腫瘤中也應(yīng)該存在類似的基因表達(dá)標(biāo)簽。實(shí)際情況正是如此，人類乳腺癌原發(fā)瘤與不同遺傳背景下PyMT誘導(dǎo)的乳腺癌之間具有高度的相關(guān)性。

由此產(chǎn)生的一個(gè)相關(guān)問題是，這些不同轉(zhuǎn)移潛能小鼠的乳腺腫瘤基因表達(dá)標(biāo)簽，除了受體細(xì)胞突變模式差異的影響，是否也受種系特異性種系多態(tài)性的影響。如果種系多態(tài)性不僅參與誘發(fā)這些基因表達(dá)標(biāo)簽，還整體參與到轉(zhuǎn)移進(jìn)程中，那么應(yīng)該得出推論：來(lái)源于不同轉(zhuǎn)移傾向小鼠的正常、非腫瘤組織應(yīng)包含乳腺腫瘤中的特征性基因標(biāo)簽。

赴美就醫(yī)全程服務(wù)機(jī)構(gòu)愛諾美康介紹，目前我們已經(jīng)轉(zhuǎn)診了超過200種類型的癌癥患者，約70%治療方案被改變，很多患者獲得了緩解，因此建議有條件的重大疾病的患者可以考慮赴美就醫(yī)，多一份選擇多一份希望。