蛋白酶D是腫瘤轉移的著名蛋白酶家族

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，蛋白水解級聯反應導致ECM降解的觀點，已出現了一段時間。控制致瘤過程所涉及的蛋白水解級聯反應也有了闡明，一個著名的例子是caspase級聯反應導致的凋亡。在此過程中，由于不同的調亡刺激，觸發caspase和執行caspase等被激活，終導致細胞程序性死亡。

caspase和caspase級聯反應所覆蓋的過程非常廣泛。蛋白水解級聯反應細胞內外信號通路，可根據相互作用的亞細胞定位分為幾類。一些反應發生在細胞內，如細胞質或溶酶體等地方，或在細胞內的質膜表面。然而，許多反應發生在細胞外，如在ECM中，在質膜的細胞外或在侵人性偽足(invadopodia)、偽足小體（podosomes)、小窩（caveolae)等特殊結構中。對組織蛋白酶B和其部分底物以及基質金屬蛋白酶的研究中，已觀察到這種互相作用和激活的機制。我們將以在細胞內外均有活性的蛋白酶為例，討論細胞內外的蛋白水解級聯反應。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，細胞內相互作用時，細胞內蛋白水解級聯反應的發起是通過激活細胞質，或溶酶體的上游蛋白酶而實現的，并迅速擴大到不同位置及不同類型的蛋白酶。雖然有幾個溶酶體蛋白酶轉位到細胞質或由腫瘤細胞分泌，導致對級聯反應真正開始位置的疑問，但溶酶體依然是公認的級聯反應的始發位置。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，組織蛋白酶D是腫瘤轉移的著名蛋白酶家族，其在人類有14個組成成員，其中兩個蛋白酶在激活區有天門冬氨酸殘基（組織蛋白酶D和E)，一個絲氨酸蛋白酶（組織蛋白酶G)，以及11個半胱氨酸蛋白酶，組織蛋白酶8可以看出，組織蛋白酶D是水解級聯反應上游的胞內蛋白酶。組織蛋白酶D —般作用于溶酶體，已發現其與腫瘤進展和轉移相關，并且腫瘤細胞可分泌其前體。組織蛋白酶D的調節發生在許多水平上，如可在轉錄水平上受缺氧環境和絲氨酸蛋白凝血酶誘導的通路而上調，組織蛋白酶D的蛋白水解酶活性受PH值（其在體外PH值6. 2 條件下被激活)和合成前體剪切的調節。

有趣的是，大多數其他蛋白酶不同，尚沒有已知的組織蛋白酶D內源性蛋白抑制劑。組織蛋白酶D初合成為一個分子量52000的前體, 與甘露糖-6-磷酸（M6P)受體結合，從而定位于溶酶體并裂解為一個分子量48000有催化活性的中間體。但其還需進一步裂解成為由兩個獨立肽組成的成熟酶分子量14 000和一個分子量34 000的單鏈。兩個半胱氨酸蛋白酶——組織蛋白酶B和L，參與了組織蛋白酶D由分子量48 000轉化為34000形式的處理過程。組織蛋白酶D也可以在酸性（pH <5)環境中自激活，其產物是偽組織蛋白酶D，但其生理意義尚存疑問。

組織蛋白酶D的作用靶標包括蛋白酶、蛋白酶抑制劑、ECM蛋白和趨化因子。組織蛋白酶D可通過兩種不同的方式影響半胱氨酸蛋白酶的活性。安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，首先，它會激活組織蛋內酶B和L前體，與其兩個激活蛋白酶共同組成激活反饋回路。此外，它可裂解滅活內源性胱抑素（cystatin)，進一步增強半胱氨酸蛋白酶活性。

如前所述，臨床證據顯示組織蛋白酶D與腫瘤進展和轉移相關。組織蛋白酶D及其前體在乳腺癌組織中比正常乳腺組織上調達50倍。此外，與組織蛋白酶D在腫瘤的失調有關，組織蛋白酶D胞質水平可作為遠處轉移和生存預后指標。后，對多個大規模患者樣本的數據庫分析發現，組織蛋白酶D水平可以作為侵襲性乳腺癌的標記。

安德森癌癥中心轉診機構愛諾美康介紹，美國實行平等醫療，只要提供符合醫院要求的英文病歷等預約材料，預約速度沒有差別，不存在委托機構更快而患者申請慢的情況。美國醫院不僅接受中國患者，也有更多來自中東、俄羅斯、亞洲等其他國家的國際患者，大的醫院甚至設置了針對不同語言的國際協調專員，醫院設立平等、預約制度，不會因任何人、因任何機構去改變規則；患者要出國治療，首先需要了解的是美國醫院的“規則、制度”，而非“關系”。要做到“快速預約”，重要的是提供符合要求的材料按章辦事。

愛諾美康翻譯部 ? 譯